Пролонгированное действие это что такое: Пролонгированные лекарственные формы как способ снижения негативных воздействий на человеческий организм Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Содержание

Пролонгированные лекарственные формы как способ снижения негативных воздействий на человеческий организм Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 615.451

ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ КАК СПОСОБ СНИЖЕНИЯ НЕГАТИВНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ НА ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ

ОРГАНИЗМ

Вспомогательные вещества (ВВ) в фармацевтической технологии играют важную роль в создании новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Они являются одним из важных биофармацевтических факторов, способных изменять (усиливать, ослаблять, искажать) действие основного (лекарственного) вещества. Однако с помощью вспомогательных веществ можно создавать и лекарственные препараты, которые способны в меньшей дозе и при меньшем количестве приемов оказывать высокий терапевтический эффект, т.

е. пролонгировать его действие. Такое свойство особенно важно для таблетированных лекарственных форм, занимающих более 80% от всех лекарственных средств массового выпуска. С этой целью нами изучена композиция природных полимеров-пленкообразователей из группы полисахаридов: метилцеллюлоза и хитозан.

Ключевые слова: лекарственные формы, негативное воздействие на организм, фармацевтические технологии

Важным и актуальным для фармации является процесс создания не только эффективных и безопасных, но и пролонгированных лекарственных средств [3]. Это связано с тем, что пролонгирование действия лекарственного препарата является одним из требований современной медицинской практики, так как позволяет при сокращении числа приемов и уменьшенной дозе лекарственного средства уменьшить и возможные негативные воздействия на организм, что в свою очередь позволяет повысить эффективность лечения и снизить его себестоимость.

Пролонгирование лечебного действия лекарственного средства достигается, как правило, с помощью вспомогательных веществ (ВВ). В связи с этим, поиск современных природных соединений для использования их в качестве вспомогательных веществ в производстве пролонгированных лекарственных средств является весьма актуальным, так как из всего арсенала ВВ (более 400 наименований) практически ни одно из них полностью не отвечает требованиям нормативной документации. Поэтому выбор ВВ строго индивидуален и определяется на основе полных и тщательных биофармацевтических исследований.

Важным в практическом отношении для разработки и создания пролонгированных лекарственных средств являются природные полисахариды. Этот класс биополимеров

Хананов Элъдар Ахтамович, клинический интерн. E-mail: [email protected]

Мизина Прасковья Георгиевна, доктор

фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической технологии. Е-mail: [email protected]

Симакина Анна Александровна, аспирант

относится к числу наиболее распространенных в природе органических соединений. И в этом плане особого внимания заслуживает метил-целлюлоза (МЦ растворимая) [6] и хитозан [1, 4, 5]. Указанные полимеры сами не растворяются в биологических жидкостях, и в то же время пленки, полученные из их растворов медленно набухают и постепенно растворяясь, высвобождают лекарственные вещества, введенные в них, что позволяет создавать пролонгированный эффект.

Способы пролонгирования с помощью полимеров различны. Такой эффект можно обеспечить, вводя полимер непосредственно в лекарственную форму, либо использовать его для покрытий (оболочек), при этом можно варьировать его толщиной, либо выливать пленки из полимеров, высушивать, измельчать, а далее получать различные пролонгированные лекарственные формы: порошки, гранулы, таблетки и др.

Цель работы: расширение ассортимента вспомогательных веществ из группы природных полимеров-пленкообразователей для создания таблетированных лекарственных форм с пролонгированным эффектом. Объектами исследования выбраны хитозан крабовый — ТУ 9289-003-49857769-2003 и метилцеллюлоза -ТУ 2231-107-05742755-96. В качестве методов исследования выбраны световая и РЭ микроскопия.

Результаты и их обсуждение. При таблети-ровании исходного материала важным показателем таблетмассы является ее гранулометрический состав. По требованию нормативной

Известия Самарского научного центра Российской академии наук, т. 11, №1(6), 2009

документации размер частиц в исходном материале от 0,5 мм до 2 мм должен составлять не менее 60%. При проведении эксперимента нами для достижения требуемых размеров частиц вспомогательных веществ было использовано механическое диспергирование исходного порошка хитозана и метил-целлюлозы при комнатной температуре. Однако такой способ оказался неэффективным. В связи с этим, нами предварительно был изготовлен 3% раствор хитозана. Для его растворения использовали 2% уксусную кислоту [7]. Из приготовленного раствора получили тонкие пленки методом полива с дальнейшей их сушкой при комнатной температуре. Полученные пленки также подвергали механическому измельчению. Размер частиц при этом составил 30 мм, что превышает нормативы. Поэтому нами применен дополнительный технологический прием, сущность которого заключалась в высушивании пленочной массы при различных температурных режимах: 40°С, 60°С, 700С, 800С и 1000С.

Пленки, высушенные при комнатной температуре, 400С и 700С подвергали охлаждению при -80С в течение 24 часов. Все полученные образцы измельчали механическим способом. Измельчение полученных таким образом пленок хитозана не привело к необходимому результату. Поэтому в дополнение к раствору хитозана был использован 2% раствор полусинтетического полисахарида — метилцеллю-лозы (МЦ), так как известно, что ее пленки обладают высокой хрупкостью.

Растворы полимеров готовили отдельно. Хитозан растворяется в кислоте уксусной через стадию набухания в течение 24 часов. Метилцеллюлоза набухает в половинном объеме воды очищенной при температуре 950С, а растворяется при температуре 5-80С. Приготовленные растворы обоих полимеров смешивали при комнатной температуре в различных соотношениях 1:0,5; 1:1; 1:2 и 1:3, высушивали при 700С и снова подвергали механическому измельчению путем изрезывания и дальнейшего истирания в ступке до частиц заданного размера. На базе ГУЗ «Центр контроля качества лекарственных средств Самарской области» с помощью микроскопа, снабженного объект-микрометром МОВ 1 16х, нами были проанализированы полученные части-цы при разных режимах сушки, различном соотношении растворов хитозана и метил-целлюлозы, а также способах измельчения. Полученные данные представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Зависимость размеров частиц измельченной пленки хитозана от температурных режимов ее сушки

№ п/п Температ Размер частиц,

ура, оС мкм

1 20 =30 000±50

2 40 14 500±50

3 60 11 000±50

4 70 9 000±50

5 80 9 500±50

6 100 9 500±50

Таблица 2. Зависимость размеров частиц измельченной пленки комплексного состава от соотношения полимеров

№ Темпе- Соотно- Размер

п/ ратура, шение частиц,

п оС хитозана и мкм

метилцеллю

лозы

1 70 1 : 0,5 4 580±50

2 70 1 : 1 1 950±50

3 70 1 : 2 2 110±50

4 70 1 : 3 2 350±50

Таким образом, измельчение комбинированной полимерной пленки, высушенной при 700С и состоящей из хитозана и МЦ в соотношении 1:1 позволяет получать оптимальные размеры частиц для прессования.

Для изучения особенности прессования данных природных полимеров нами были получены таблетки. Для этого порошковую смесь хитозана и метилцеллюлозы подвергали прямому прессованию. Приготовленные таблетки анализировали по стандартным методикам по прочности на сжатие и истирание, а также на распадаемость по ГФ X [2]. Результаты, представленные в табл. 3, свидетельствуют о том, что выбранные нами ВВ позволяют получать из них таблетки прямым прессованием.

Таблица 3. Показатели качества таблеток из вспомогательных веществ

№ Наимено- Значения Едини

п/ вание цы

п показателя измер ения

1 прочность на сжатие 32,6±0,475 Н

2 прочность на истирание 98,1±0,2 %

3 распадаемость по ГФ X 14,7±0,25 мин

Выводы: прямым прессованием из смеси хитозана и МЦ возможно получение таблеток, отвечающих требованиям нормативной документации. Это экономичный, менее трудоемкий и перспективный способ прессования по сравнению с прессованием через стадию гранулирования. Полученные таблетки из исследованных полимеров могут быть использованы в фармацевтической технологии как носители лекарственных веществ для оказания пролонгированного действия.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Агеев, Е.П. Транспортные свойства хитозановых пленок. М.: Сер. А 1999. — Т. 45, № 3. — С. 113-120.

2. Государственная фармакопея X изд. М.: Медицина, 1968. — 1078 с.

3. Мизина, П.Г. Пути совершенствования пролонгированных лекарственных форм / П.Г. Мизина, Е.В. Авдеева, А.И. Мисетов и др. // Современное

состояние и перспективы научных исследований в области фармации: Тез. докл. науч.-практ. конф., посвящ. 25-летию фармацевтического факультета СамГМУ. — 1996. — С. 54-55. Михайлов, Г.М. Композиционные волокна на основе хитина и целлюлозы / Г.М. Михайлов, М.Ф. Лебедева, Л. А. Нудьга, В.А. Петрова //-Журн. прикл. химии. — 2001. — Т. 74, № 9. — С. 1526-1529.

Никонов, Б.А. Применение хитозана в системах доставки лекарственных препа-ратов. М.: «Медицина», 1997. — 176 с.

Панкрушева, Т.А. К вопросу о более широком использовании производных целлюлозы в производстве лекарственных препаратов / Т.А. Панкрушева, Л.Н Ерофеева // II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». -М.: РЦ «Фармединфо», 1995. — С. 33. Вихорева, Г.А. Фазовое состояние и реологические свойства системы хитозан -уксусная кислота — вода // Томск, 2001. — Т. 43Б, №6. — С. 1079-1084.

THE PROLONGED MEDICINAL FORMS AS A WAY OF DECREASING THE NEGATIVE INFLUENCES ON A HUMAN BODY

Aid substances (AS) in pharmaceutical technology play the important role in creation of new highly effective and safe medical products. They are one of the important biopharmaceutical factors, capable to change (to strengthen, weaken, deform) action of the basic (medicinal) substance. However by means of aid substances it is possible to create medical products which are capable in a smaller doze and at smaller quantity of receptions to render high therapeutic effect, i.e. to prolong its action. Such property is especially important for tablet medicinal forms borrowing more of 80% from all medical products of mass release. With this purpose we study a composition of natural polymers-filmformers from group noëHcapf polysaccharides: methyl cellulose and chytozan.

Key words: medicinal forms, negative influence on an organism, pharmaceutical technologies

Eldar Hananov, Clinical Intern. E-mail:[email protected] Praskoviya Mizina, Doctor of Pharmacy, Professor at the Pharmaceutical Technology Department E-mail: mizina-pg@yan dex. ru Anna Simakina, Graduate Student

препарат пролонгированного действия — это… Что такое препарат пролонгированного действия?

препарат пролонгированного действия: (р. prolongatum; син. П. дюрантный) П., обладающий более продолжительным терапевтическим действием, чем другие препараты, содержащие те же лекарственные вещества.

препарат питательный
препарат радиоактивный

Смотреть что такое «препарат пролонгированного действия» в других словарях:

Препарат — I Препарат в морфологии (лат. praeparo, praeparatum готовить, приготовлять) биологический объект (часть тела, орган или его часть, участок тканей, клетка или группа клеток, микроорганизмы и др.), подготовленный для макро или микроскопического… … Медицинская энциклопедия
препарат дюрантный — (франц. durant длящийся, сохраняющийся) см. Препарат пролонгированного действия … Большой медицинский словарь
Бронхорасширя́ющие сре́дства — (синонимы: бронходилататоры, бронхолитические средства, бронхолитики) лекарственные средства разных фармакологических классов, объединяемые в одну группу по общей для них способности устранять бронхоспазм, действуя на тонус бронхиальных мышц и… … Медицинская энциклопедия
Вивитрол — Действующее вещество ›› Налтрексон* (Naltrexone*) Латинское название Vivitrol АТХ: ›› N07BB04 Налтрексон Фармакологические группы: Опиоиды, их аналоги и антагонисты ›› Средства для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико и наркоманиях… … Словарь медицинских препаратов
Колдакт Флю Плюс — Действующее вещество ›› Парацетамол* + Фенилэфрин* + Хлорфенамин* (Paracetamol* + Phenylephrine* + Chlorphenamine*) Латинское название Coldact Flu Plus АТХ: ›› N02BE51 Парацетамол в комбинации с другими препаратами (исключая психолептики)… … Словарь медицинских препаратов
Прокаин-Бензилпенициллин — Действующее вещество ›› Бензилпенициллин* (Benzylpenicillin*) Латинское название Procain Benzylpenicillin АТХ: ›› J01CE01 Бензилпенициллин Фармакологическая группа: Пенициллины Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› A22 Сибирская язва ›› A46… … Словарь медицинских препаратов
ЭКМОНОВОЦИЛЛИН — (Ecmonovocillinum; список Б), противомикробный препарат, состоящий из новокаиновой соли бензилпенициллина (600 000 ЕД) и 0,25% ного водного раствора экмолина (5 мл). Ингридиенты выпускают в отдельных герметически закрытых флаконах. Перед… … Ветеринарный энциклопедический словарь
Галоперидол деканоат — Действующее вещество ›› Галоперидол* (Haloperidol*) Латинское название Haloperidol decanoate АТХ: ›› N05AD01 Галоперидол Фармакологическая группа: Нейролептики Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› F20 Шизофрения Состав и форма выпуска Раствор … Словарь медицинских препаратов
ГЛИБУТИД — ( Glibutidum ). Бутилбигуанида гидрохлорид. Синонимы: Адебит, Силубин, Adebit, Buformin hydrochloride, Buformini hydrochloridum, Butylbiguanid, Butylnite, Gliporal, Glybigid hydrochloride, Krebon, Silubin и др. Белый кристаллический порошок… … Словарь медицинских препаратов
Glibutidum — ГЛИБУТИД ( Glibutidum ). Бутилбигуанида гидрохлорид. Синонимы: Адебит, Силубин, Adebit, Buformin hydrochloride, Buformini hydrochloridum, Butylbiguanid, Butylnite, Gliporal, Glybigid hydrochloride, Krebon, Silubin и др. Белый кристаллический… … Словарь медицинских препаратов

Что означает понятие препарат пролонгированного действия?

Понятие «препарат пролонгированного действия» применяется для характеристики таких препаратов, которые обеспечивают более длительный период терапевтического действия заключенного в них лекарственного вещества, чем обычные препараты с тем же веществом. Препарат пролонгированного действия должен освобождать дозу лекарственного вещества непрерывно в течение определенного периода, сохраняя таким образом постоянный оптимальный уровень этого вещества в организме и устраняя излишнее повышение и понижение его концентрации.

При однократном (одноразовом) введении в организм больного лекарственного вещества в виде какой-либо лекарственной формы в крови и тканях пациента создается определенная концентрация этого вещества, которая изменяется во времени в зависимости от скорости всасывания, распределения, биотрансформации (метаболизма) и элиминации (выделения). Длительность пребывания лекарственного вещества в организме обусловливается периодом его биологического полураспада, т. е. временем, необходимым для инактивации 50% введенного в организм лекарственного вещества. Инактивация или удаление вещества из биологических систем организма происходит в результате биотрансформации этого вещества или выделения вещества в неизменном виде. Таким образом, период биологического полураспада лекарственного вещества является мерой скорости инактивации и показывает, через какое время (в часах) после достижения в организме равновесной концентрации вещества в крови и тканях полученная величина уменьшается наполовину. Так, период полураспада дифтерийного анатоксина составляет 5 дней 6 ч, сульфатиазола — 3 ч 30 мин, сульфаметилпири-дина (кинекс)) — 34 ч, сульфадиметоксина (мадрибон) — 41 ч, этилового спирта — 1 ч 35 мин, конго красного — 2ч 28 мин, стрептомицина — 1 ч 12 мин, феноксиметилпеницил-лина — 2 ч 40 мин, а-аминобензилпенициллина (ампициллина) — 11 ч. Как правило, фармакологический эффект однократно принятого лекарственного препарата проявляется на протяжении 3-6 ч, что вызывает необходимость в многократном применении этого препарата в течение суток.

26.05.2015

Бетмига 0,05г 30 шт. таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой

Всасывание

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает Cmax в плазме крови в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение Cmax и величина ППК возрастали более чем пропорционально дозе. Css достигаются через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз/сут концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Влияние приема пищи на всасывание препарата

В ходе исследований 3 фазы продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приеме мирабегрона во время и вне приема пищи. Таким образом, рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время, так и вне приема пищи.

Распределение

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Vd в стабильных условиях (Vss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации 14С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Метаболизм

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После-однократного введения С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Выведение

Общий клиренс препарата из плазмы — примерно 57 л/час. Конечный T1/2 примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/час, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6.0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12.2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% — в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

КРОИ 2021: Инъекционные препараты пролонгированного действия для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции, Среда 17 марта 2021 год

Инъекционные препараты пролонгированного действия для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции

Карлос дел Рио, Дайан Хавлир, Чарльз Флекснер, Франсуа Вентер, Хаймэн Скотт, Ниттая Фануфак (сверху вниз слева направо) на КРОИ 2021

Дискуссионная группа на виртуальной Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (КРОИ 2021) подчеркнула важность того, чтобы инъекционные антиретровирусные препараты оставались практичными и доступными по цене.

Профессор Диана Хавлир сказала, что прогресс лечения ВИЧ-инфекции в последнее десятилетие основывался главным образом на применении высокоэффективных ингибиторов вирусной интегразы и комбинированных препаратов (три в одном) с фиксированной дозой активных компонентов, хотя следующее десятилетие обещает стать эпохой препаратов длительного действия.

Профессор Франсуа Вентер заявил, что в Южной Африке пациенты испытывают высокий уровень энтузиазма в отношении препаратов длительного действия, в то время как медицинские работники выражают опасения в отношении возможных организационных проблем. Успешная программа антиретровирусной терапии в Южной Африке является крупнейшей в мире, и внедрение инъекционной терапии потребует пересмотра установленной работы перегруженных клиник. Франсуа Вентер выразил большие надежды в отношении потенциальных преимуществ инъекционной доконтактной профилактики (ДКП), указав на ограниченный охват нуждающихся таблетированным ДКП-препаратом.

Уже к концу этого года или к началу следующего, на рынке может появиться первый инъекционный ДКП-препарат пролонгированного действия — каботегравир. Стоимость нового препарата пока не известна.

Анализ, представленный на КРОИ 2021, д-ром Анне Нейлан из Массачусетской больницы общего профиля, показал, что для того чтобы стать экономичным в США, этот препарат должен быть в два раза дешевле максимальной цены инъекционного препарата «каботегравир / рилпивирин» (Кабенува, Cabenuva)», который лицензирован для применения в качестве ВААРТ.

Для того чтобы быть более экономичным, чем дженерик «тенофовир дизопроксил фумарат / эмтрицитабин (TDF/FTC), годовой курс которого в США стоит $8300, стоимость инъекционного каботегравир (CAB-LA) не должна превышать $11 600. При такой цене, стоимость одного сохраненного года жизни с поправкой на качество жизни составит чуть меньше $ 100 000 для того, чтобы стать экономически эффективным в США.

В Европе и других странах дженерик «TDF/FTC» можно приобрести примерно за 300 — 900 долларов в год. Хотя команда Анне Нейлан и не адаптировала свой анализ к Европе, статистическая модель подразумевает, что по причине более высокой эффективности пролонгированного каботегравира в профилактике ВИЧ-инфекции, он может стать экономически выгодным или даже прибыльным при длительном его применении в европейских условиях, но только по цене не более $2000-3000 в год.

В рамках проведения другого исследования было выявлено, что инъекции каботегравир (Вокабрия,Vocabria) и рилпивирин (Рекамбис, Rekambys), применяемые каждые 4 или 8 недель, в качестве антиретровирусной терапии удерживали адекватный уровень вирусологического контроля на протяжении 2-летнего периода наблюдения.

В декабре 2020 года Европейское агентство по лекарственным препаратам одобрило оба режима применения этой инъекционной комбинации — как один раз в месяц, так и раз в два месяца. Однако в США и Канаде (в которых оба препарата выпускаются в комбинированной форме под названием «Кабенува» (Cabenuva), одобрен только ежемесячный режим применения препарата.

В исследовании ATLAS-2M приняли участие 1045 человек, которые были рандомизированы либо в группу приема инъекций «каботегравир 400 мг + рилпивирин в 600 мг» каждые четыре недели, либо в группу приема инъекций «каботегравир 600 мг + рилпивирин 900 мг» раз в восемь недель. Через два года 90,2% участников из группы ежемесячных инъекций и 91.0% из группы «раз в 2 месяца» удерживали адекватный уровень вирусной супрессии.

Африканские ВИЧ-программы «Непоколебимый» во время пандемии COVID-19

Др Тифани Харрис на КРОИ 2021.

По данным более 1000 медицинских учреждений в 11 странах Африки к югу от Сахары было показано временное негативное влияние пандемии COVID-19 на ВИЧ-специализированные услуги с их последующим быстрым восстановлением — прозвучало на КРОИ 2021 на прошлой неделе.

Сбор данных проводился с октября 2019 года по сентябрь 2020 года в медицинских учреждениях, которые получали техническую поддержку Международного Центра СПИД Помощи Колумбийского университета (ICAP) при финансовой поддержке «PEPFAR» (Президентского Плана Экстренных Мер по борьбе со СПИД», США) В марте 2020 года в большинстве стран были введены контрольные меры по борьбе с COVID-19, которые были проанализированы к концу второго квартала.

При сравнении данных за январь-март и апрель-июнь, отмечалось снижение охвата населения программами тестирования на ВИЧ на 3,3%, выявляемость новых случаев снизился на 9,5%, а число лиц, начинающих ВААРТ, на 9,8%.

По данным следующего квартала (июль-сентябрь) отмечался быстрый рост показателя тестирования населения на 10,6%, выявляемости случаев ВИЧ-инфекции на 9,0% и увеличение числа пациентов, начинающих ВААРТ, на 9,8%.

Общее число лиц, получающих антиретровирусную терапию, не снизилось в течение года, и фактически неуклонно увеличилось с 419 028 до 476 010. На протяжении всего периода наблюдения более 60% лиц прошли тестирование на вирусную нагрузку, по данным которой уровень адекватного вирусологического контроля выросло с 87,5% до 90,1%.

У пациента из Сан-Паула вирусная нагрузка стала снова определяемой

Др Рикардо Диаз на КРОИ 2021.

У бразильского мужчины, у которого прошлым летом не определялось никаких признаков остаточной ВИЧ-инфекции через 15 месяцев прерывания антиретровирусной терапии, несколько месяцев спустя была выявлена возвратная виремия.

В попытке уменьшить объем резервуара латентного ВИЧ, пациент принимал усиленный режим ВААРТ (пять антиретровирусный препаратов и никотинамид) с последующим контролируемым прерыванием терапии. На Конференции СПИД 2020 сообщалось, что у пациента не обнаруживалось ни ВИЧ РНК, ни ВИЧ ДНК, и выявлялся низкий уровень антител к ВИЧ.

Однако, через несколько месяцев после этого отмечалось постепенное ослабление выраженности клеточного иммунного ответа. У пациента появился ряд инфекционных симптомов и снова стала определяться вирусная РНК.

Новый выявленный штамм ВИЧ проявлял генетические отличия от исходного, и причина этого явления пока не ясна. Это явление можно объяснить либо мутацией вируса в организме самого пациента, либо повторным заражением пациента новым штаммом вируса, или реактивацией одного из штаммов вируса при изначально-двойной инфекции.

Хирургическая коррекция пола ассоциируется с устойчивым вирусологическим контролем

Др Кристина Родригез-Харт (справа) на КРОИ 2021.

Уровень вирусологического контроля среди трансгендерных жителей Нью-Йорка, пользующиеся услугами страховой компании «Medicaid» улучшался после прохождения хирургической коррекции пола — по данным исследования, представленного на КРОИ 2021. Хирургические вмешательства по коррекции пола ассоциируются с улучшением вирусологического контроля среди групп населения с неоптимальным уровнем вирусологического контроля, среди которых представители темных рас, молодая возрастная группа, трансгендерные люди, живущие в очень бедных районах.

Исследователи сравнили результаты вирусологического контроля среди трансгендерных лиц, получающих помощь в рамках «Medicaid», и прошедших любые формы хирургических вмешательств по коррекции пола, с результатами вирусологического контроля среди мужчин и женщин с неизменным биологическим полом.

Среди 1730 ВИЧ-инфицированных трансгендерных лиц, получающих помощь от «Medicaid», чуть менее 11% получили хирургическое вмешательство по изменению пола в течение наблюдательного периода.

Среди трансгендерных лиц, зарегистрированных в «Medicaid», в период с 2013 по 2017 годы отмечалось 13% улучшение уровня вирусологического контроля, при этом 75% лиц достигли неопределяемой вирусной нагрузки к 2017 году. Однако уровень вирусологического контроля в этой группе в целом оставался ниже по сравнению с трансгендерными лицами, не зарегистрированными в «Medicaid» (83 %), с цисгендерными женщинами (82 %) и цисгендерными мужчинами (86 %).

Исключение составляли трансгендерные лица, прошедшие хирургическую коррекцию пола: к 2017 году 85% достигли неопределяемого уровня вирусной нагрузки. В этой группе 57% были представителями темных рас, 22% были в возрасте 20-29 лет и 44% проживали в экстремально-бедных районах.

Показатель оптимального вирусологического контроля поднялся с 66% за два года до хирургической коррекции пола до 77% за год до операции. Этот уровень поднимался до 86% через год после прохождения хирургической коррекции пола и оставалась на уровне 88% через два года после операции.

По анекдотическим данным предполагается, что хирурги обычно требуют от кандидатов на хирургическую коррекцию пола полного подавления вирусной нагрузки до операции. Полученные данные свидетельствуют о том, что уровень вирусологического контроля сохранялся на высоком уровне даже с течением времени.

Два исследования, представленные на КРОИ 2021, проанализировали влияние гормональной терапии коррекции пола (ГТКП) на доконтактную профилактику ВИЧ (ДКП). В обоих исследованиях молодые транс-мужчины и женщины в возрасте 16-24 лет, уже принимающие ГТКП (половина из них были трансгендерными женщинами принимающими эстроген, другая половина участников были трансгендерными мужчинами, принимающими тестостерон), и которые затем ежедневно (под контролем непосредственного наблюдения) принимали ДКП-препарат «тенофовир/эмтрицитабин».

Первое исследование акцентировало свое внимание на концентрации ГТКП и показало, что концентрация гормонов существенно не отличалась от оптимальной.

В ходе второго исследования анализировалось влияние ГТПК на уровень ДКП-препаратов. Несмотря на то, что внутриклеточная концентрация ДКП-препаратов — тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин — была несколько ниже среди трансгендерных женщин по сравнению с трансгендерными мужчинами, она по-прежнему находились в пределах концентрации, наблюдаемой в аналогичных исследованиях среди цисгендерных лиц.

Роль TAФ и ингибиторов вирусной интегразы в повышении веса

Flotsam/Shutterstock.com

Связь тенофовир алафенамид (TAФ) с избыточным весом была выявлена в трех обширных исследованиях среди лиц, меняющих схемы АРТ. Все три исследования показали, что ТАФ являлся фактором, способствующим повышению массы тела, хотя в отношении ингибиторов интегразы результаты оказались противоречивыми.

ТАФ в сочетании с эмтрицитабин входит в состав нескольких наиболее часто назначаемых схем антиретровирусной терапии, и был определен несколькими исследованиями в качестве независимого фактора риска, способствующему повышению веса.

Три исследования, представленные на КРОИ 2021, проанализировали данные пациентов, которые изменяли схему АРВ, а не только лиц, впервые начинающих АРТ (чтобы исключить повышение массы тела в результате «восстановления здоровья» при начале АРТ).

Анализ когортного исследования «RESPOND» охватил 14 703 жителей Европы и Австралии.

Период наблюдения за участниками составил в среднем 2,6 лет, при этом у 54% участников наблюдения отмечалось повышение массы тела по крайней мере на 7% от исходного индекса массы тела (ИМТ). По данным многовариантного анализа четыре антиретровирусных препарата были связаны с увеличением вероятности повышения массы тела: ингибиторы интегразы — долутегравир и ралтегравир, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы — этравирин, и ТАФ — нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.

Вероятность повышения массы тела была еще выше при сочетании долутегравир и ТАФ, хотя и долутегравир, и ТАФ независимо ассоциировались с повышением ИМТ по крайней мере на 30%.

Для того чтобы проследить, как изначальное использование тенофовир, или переход с ТДФ на ТАФ влияло на повышение массы тела, принимающих ингибиторы интегразы, профессор Грейс МакКомзи и коллеги проанализировали данные 2272 человек, наблюдавшихся в главных ВИЧ-специализированных клиниках США и Лондона.

Все участники имели неопределяемую вирусную нагрузку и переходили на новый режим на основе ингибиторов интегразы, включая 64% участников, которые до этого уже принимали схему на основе другого ингибитора интегразы. В то же время 47% участников переходили с ТДФ на ТАФ. В течение последующего года повышение массы тела в среднем составило 1,3 кг, при этом средние показатели повышения массы тела не отличались по ингибиторам интегразы.

Увеличение массы тела по крайней мере на 10% от исходного уровня чаще наблюдалось среди женщин, лиц с исходным низким или нормальным ИМТ, лиц, изначально принимающих схемы терапии без ингибиторов интегразы, и тех, кто переходил с ТДФ на TАФ.

Анализ данный Американского ВИЧ Амбулаторного Исследования показал, что переход на ингибиторы интегразы являлся независимым фактором, способствующим повышению веса, и что наивысшая прибавка массы тела наблюдалась в течение первых восьми месяцев после изменения схемы терапии. Дальнейшее увеличение веса было в значительной степени связано с использованием ТАФ.

Прием АРТ четыре дня в неделю с трехдневным перерывом все еще эффективно после 2 летнего периода наблюдения

Др Роланд Ландмэн на КРОИ 2021.

Прием антиретровирусного препарата в течение четырех последовательных дней каждую неделю с 3-дневным перерывом был настолько же эффективным в поддержке адекватного уровня вирусологического контроля, как и ежедневный прием -по данным 96-недельного периода наблюдения, представленного на КРОИ 2021.

В эпоху высокоэффективной антиретровирусной терапии предпринимаются попытки найти пути, позволяющие ВИЧ-инфицированным лицам принимать АРТ реже. Исследование «QUATOR» проанализировало, могли ли люди с неопределяемой вирусной нагрузкой сохранить такой уровень при приеме АРТ 4 дня в неделю. В случае успеха, такой подход позволит людям не только кратковременно отдыхать от терапии, но и снизить стоимость лечения примерно на 40%.

Участники исследования принимали различные схемы антиретровирусной терапии. Менее половины наблюдаемых (48%) принимали схемы на основе ингибитора интегразы, чаще всего элвитегравир или долутегравир; 46% принимали схему на основе ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ), чаще всего рилпивирин; 6% принимали схемы терапии на основе ингибиторов протеазы — чаще всего дарунавир.

В течение первых 48 недель 636 участников были рандомизированы на группу продолжающих ежедневный прием препаратов, и группу принимающих терапию в течение первых четырех дней недели (с понедельника по четверг) с последующим трехдневным перерывом. Через 48 недель, обе группы следовали четырехдневному режиму приема терапии в течение дальнейших 48 недель.

Через 96 недель наблюдения, 92,7% лиц, принимающих АРТ четыре дня в неделю, и 96,1% лиц, изначально принимающих терапию ежедневно сохраняли неопределяемый уровень вирусной нагрузки. Показатель несостоятельности вирусологического контроля вырос до 4,2% и 2,0% соответственно. Однако в четырехдневной группе этот показатель зависел от схемы терапии: 5,3% среди лиц, принимающих ННИОТ, и 2,4% среди лиц, принимающих ингибиторы интегразы.

Новые резистентные мутации вируса были выявлены у 7 из 19 участников с возвратной виремией, принимающих АРТ 4 дня в неделю.

Исследователи заключили, что эффективность четырехдневного приема терапии с трехдневным перерывом была достаточно высокой в течение 96 недель с низким уровнем рецидивирующей виремии, особенно среди лиц, принимающих ингибиторы интегразы.

Лазолван Макс в капсулах. Инструкция по применению.

Применение

Лазолван^® МАКС зарегистрирован как препарат для лечения заболеваний дыхательных путей с выделением вязкой мокроты у взрослых. Дозировка действующего вещества амброксола гидрохлорида в составе капсул рассчитана для людей старше 18 лет.¹

Вскрывать капсулы Лазолван^® МАКС не рекомендуется: нарушение формы лекарственного средства, самостоятельное деление дозы повышает риск неблагоприятных реакций или неполного эффекта из-за ошибок в дозировании.^{1, 2}

Детям при наличии показаний рекомендуется принимать другие формы Лазолван^®: сироп 15 мг/5мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, а для детей старше 6 лет — сироп 30 мг/5 мл и таблетки.

При лактации

Инструкцией Лазолван^® МАКС запрещено использование его во время вскармливания ребенка грудным молоком. Действующее вещество всасывается в кровь, а оттуда попадает в грудное молоко.

Невозможно предусмотреть, как будет распределяться лекарство в организме женщины, сколько лекарства попадет в молоко, сколько его поступит во время кормления в организм малыша.^{1, 2}

Применение при беременности

Капсулы Лазолван^® МАКС противопоказаны для лечения в первом триместре беременности (1). Это связано с тем, что между сроком беременности и влиянием лекарств на будущего ребенка есть тесная связь. Так, в I триместре идет закладка и формирование органов и систем ребенка. «Вмешательство» посторонних веществ может привести к нарушению этих процессов.³ Несмотря на то, что доклинические исследования не выявили прямого или косвенного неблагоприятного влияния амброксола на беременность, эмбриональное/фетальное, постнатальное развитие и на роды, необходимо соблюдать обычные меры предосторожности при использовании лекарства во время беременности.¹

Применение Лазолван^® МАКС во II и III триместрах разрешено с оговоркой, что польза для матери должна превышать вероятность развития рисков у плода.¹

При нарушениях функции почек

При заболеваниях почек, с нарушениями их функции, в том числе при почечной недостаточности, применение Лазолван^® МАКС ограничено.¹ Специалист здравоохранения может назначить его, если решит, что у пациента есть необходимость в лекарстве. При этом он индивидуально подберет дозу, частоту и кратность приема.

При нарушениях работы почек меняется распределение, выведение лекарств, скорость и степень связывания с белками. Это влияет на доставку действующего вещества к органу-мишени, в данном случае к легким, и повышает риск развития нежелательных явлений.²

При нарушениях функции печени

При печеночной недостаточности рекомендуется назначать Лазолван^® МАКС с осторожностью.¹ Качество работы печени влияет на всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ в организме человека. Если есть показания для приема Лазолван^® МАКС у пациента с печеночной недостаточностью, специалист здравоохранения может изменить дозу и/или частоту и длительность приема, чтобы снизить нагрузку на печень, уменьшить риск нарушений метаболизма и всасывания.²

Действующее вещество

В 1 капсуле Лазолван^® МАКС содержится 75 мг амброксола гидрохлорида. Это вещество относится к группе отхаркивающих и муколитических, то есть разжижающих мокроту, средств.¹
Исследования фармакологической активности вещества показали, что амброксола гидрохлорид:

способствует разжижению мокроты в дыхательных путях;
способствует ее выведению, улучшая активность ресничек, колебания которых помогают продвигаться мокроте в область гортани, откуда она выводится при кашле.

Антагонисты кальция пролонгированного действия в лечении артериальной гипертонии | Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П.

ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва

Вступление

Антагонисты кальция – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 70–х годов и к настоящему времени приобрели столь большую популярность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения сердечно–сосудистых заболеваний. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с другой стороны, относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим количеством вызываемых ими побочных эффектов.

Антагонисты кальция – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 70–х годов и к настоящему времени приобрели столь большую популярность, что в большинстве развитых стран . Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с другой стороны, относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим количеством вызываемых ими побочных эффектов.

В последнее время все шире используются лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия. Такие лекарственные формы были созданы практически для всех использующихся в настоящее время групп антагонистов кальция.

Классификация антагонистов кальция

Существуют различные классификации антагонистов кальция. По химической структуре различают: дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.), производные бензодиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламины (верапамил). Антагонисты кальция различают также по продолжительности действия. К антагонистам кальция короткой продолжительности действия (антагонисты кальция первого поколения) относят обычные таблетки нифедипина, верапамила, дилтиазема, для поддержания постоянного эффекта их необходимо назначать 3 или даже 4 раза в день. К антагонистам кальция пролонгированного действия (антагонисты кальция второго поколения) относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени (препараты IIa поколения), либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме (препараты IIb поколения: фелодипин, амлодипин, лацидипин).

Антагонисты кальция второго поколения назначают 1 или 2 раза в день. Наиболее длительным эффектом из всех антагонистов кальция обладает амлодипин, его период полувыведения достигает 35–45 ч.

Основные фармакологические свойства

Несмотря на единый механизм действия антагонистов кальция на клеточном уровне, фармакологические свойства различных препаратов этой группы достаточно сильно отличаются. Наиболее существенные различия наблюдаются между дигидропиридиновыми антагонистами кальция (нифедипин), с одной стороны, и производными фенилалкиламина (верапамил) и производными бензодиазепина (дилтиазем), с другой стороны.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в первую очередь действуют на гладкую мускулатуру периферических артерий, т.е. являются типичными периферическими вазодилататорами. За счет этого они снижают артериальное давление (АД) и рефлекторно могут увеличивать частоту сердечных сокращений (ЧСС), за что их называют также увеличивающими пульс антагонистами кальция. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в терапевтических дозах не влияют на синусовый узел и на проводящую систему сердца, поэтому они не обладают антиаритмическими свойствами. Они также не влияют на сократимость миокарда.

Селективность действия на периферические сосуды различается среди разных дигидропиридиновых антагонистов кальция. Наименее селективен в этом отношении нифедипин, наибольшей селективностью обладают амлодипин и лацидипин. Благодаря постепенному началу действия и длительному периоду полувыведения амлодипин не вызывает появления рефлекторной тахикардии или ее проявления незначительны [1, 2].

Верапамил и дилтиазем обладают значительно менее выраженным периферическим вазодилатирующим действием, чем дигидропиридиновые антагонисты кальция. В их действии преобладает отрицательное влияние на автоматизм синусового узла (за счет этого они способны уменьшать ЧСС и называются уменьшающими пульс антагонистами кальция), способность замедлять атриовентрикулярную проводимость, оказывать отрицательное инотропное действие за счет влияния на сократимость миокарда. Эти свойства сближают верапамил и дилтиазем с b–адреноблокаторами.

Показания и противопоказания к назначению антагонистов кальция

Все антагонисты кальция с успехом используются для лечения артериальной гипертонии, стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии. Уменьшающие пульс антагонисты кальция – верапамил и дилтиазем довольно широко используются, как антиаритмические препараты (для лечения суправентрикулярых нарушений ритма). Эти препараты, однако, противопоказаны больным, страдающим синдромом слабости синусового узла, больным с нарушенной атриовентрикулярной проводимостью. При этих двух последних состояниях (весьма нередких у больных пожилого возраста) возможно применение только дигидропиридиновых антагонистов кальция. Если вспомнить, что применение дигидропиридиновых антагонистов кальция возможно и в ряде ситуаций, когда противопоказано или нежелательно применение b–адреноблокаторов (расстройства периферического кровообращения, обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма), становится понятным, почему нередко дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами выбора.

Применение уменьшающих пульс антагонистов кальция нежелательно у больных с нарушенной функцией левого желудочка, так как может вызвать еще большее ее ухудшение. Применение дигидропиридиновых антагонистов кальция у таких больных более безопасно, однако в таких случаях следует отдавать предпочтение более селективным дигидропиридиновым антагонистам кальция, в первую очередь амлодипину. В специальном исследовании PRAISE (Pros- pective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) было продемонстрировано, что назначение амлодипина больным с хронической сердечной недостаточностью и значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка не только было вполне безопасным, но и существенно улучшало прогноз жизни у таких больных [3].

Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии

Все антагонисты кальция обладают способностью снижать АД у больных артериальной гипертонией и с успехом используются в качестве антигипертензивных препаратов. Примечательно, что способность снижать АД у этих препаратов более выражена, когда они назначаются больным с артериальной гипертонией и менее выражена, когда они назначаются лицам с нормальным АД. Высокая эффективность и хорошая переносимость антагонистов кальция при артериальной гипертонии сделала их весьма популярными среди врачей и больных. В большинстве стран антагонисты кальция продолжают занимать одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения артериальной гипертонии.

Большинство исследователей считает, что разные антагонисты кальция обладают примерно одинаковым гипотензивным действием. Создается все же впечатление, что собственно антигипертензивное действие дигидропиридиновых антагонистов кальция выражено несколько больше, чем уменьшающих пульс антагонистов кальция [4]. По данным разных исследователей, число больных, у которых достигается существенный гипотензивный эффект (снижение диастолического АД до 90 мм рт.ст. или на 10 мм рт.ст. и более), при назначении антагонистов кальция колеблется от 55 до 80%, что не отличается от результатов, полученных при применении других антигипертензивных препаратов.

Для гипотензивных препаратов пролонгированного действия очень важно, чтобы эффект полностью перекрывал 24–часовой интервал и сохранялся до очередного приема препарата. Так как гипотензивные препараты принимаются, как правило, утром, то терапевтический эффект должен перекрывать утренние часы, поскольку именно этот период суток является наиболее уязвимым в плане развития серьезных сердечно–сосудистых осложнений. Современные антагонисты кальция пролонгированного действия (амлодипин, лацидипин) при их назначении для лечения гипертонии четко обеспечивают необходимую величину соотношения конечный эффект/пиковый эффект >=0,5. Расчет этого показателя позволяет в определенной степени дать комплексную оценку как величине, так и продолжительности гипотензивного эффекта препарата. По данным ряда исследований, для диастолического АД соотношение конечный эффект/пиковый эффект составляет 0,5–1,0 для амлодипина, назначаемого в дозе 5–10 мг [5].

Гипертрофия левого желудочка, которая является компенсаторным ответом на повышение АД в течение длительного периода времени, в настоящее время признается, как один из серьезных факторов риска развития сердечно–сосудистых осложнений [6]. Имеющиеся данные позволяют заключить, что лечение антагонистами кальция может привести к уменьшению выраженности гипертрофии миокарда и тем самым снизить риск развития серьезных сердечно–сосудистых осложнений [7]. Ismail F. Islim et al. в своем исследовании показали, что амлодипин через 20 недель терапии в эффективной дозе 5–10 мг приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, существенному и статистически значимому уменьшению периферического сопротивления. При этом не отмечалось существенных изменений размеров полостей левого желудочка, фракции выброса, ударного объема и сердечного выброса [8].

Как известно, до сих пор не сложилось единого мнения о том, с каких именно препаратов следует начинать терапию артериальной гипертонии. В качестве препаратов первого ряда чаще называют диуретики и b–адреноблокаторы. Следует отметить, однако, что антагонисты кальция имеют существенно меньше противопоказаний к назначению, чем многие другие антигипертензивные препараты, и не вызывают ряда характерных для других антиагипертензивных препаратов побочных действий.

Так, антагонисты кальция в отличие от диуретиков не вызывают неблагоприятных метаболических сдвигов (не влияют на уровень электролитов, липидов, мочевой кислоты, глюкозы в крови). О преимуществах антагонистов кальция перед b–адреноблокаторами у больных с обструктивными заболеваниями легких и заболеваниями периферических артерий упоминалось выше. Антагонисты кальция никогда не вызывают такого часто встречающегося при назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), осложнения, как кашель.

Поскольку антагонисты кальция пролонгированного действия входят в состав основных лекарственных препаратов для лечения ИБС, их назначение особенно показано больным с артериальной гипертонией и сопутствующей ишемической болезнью сердца, особенно в тех случаях, когда назначение b–адреноблокаторов противопоказано по каким–либо причинам.

Преимущества антагонистов кальция пролонгированного действия

Препараты пролонгированного действия были созданы для того, чтобы упростить режим приема препарата до одного раза в день и тем самым улучшить приверженность пациента к лечению. Известно, что соблюдение режима приема препаратов особенно плохо осуществляется пациентами с артериальной гипертонией, поскольку заболевание обычно протекает бессимптомно. Если учесть, что лечение артериальной гипертонии проводится длительно, в течение многих лет, и что успех этой терапии, в частности, ее влияние на прогноз заболевания, существенно зависит от регулярности лечения, становится понятным, что это свойство может оказаться решающим.

Преимуществом антагонистов кальция пролонгированного действия является еще и то, что они значительно реже, чем антагонисты кальция короткого действия, дают побочные эффекты (эта закономерность характерна в первую очередь для дигидропиридиновых антагонистов кальция). Это связано с тем, что антагонисты кальция короткого действия быстро создают высокую концентрацию препарата в крови, что вызывает значительную, иногда избыточную вазодилатацию и существенно повышает тонус симпатической нервной системы. Вот почему побочные эффекты дигидропиридиновых антагонистов кальция, связанные с периферической вазодилатацией (тахикардия, покраснение кожных покровов, головокружение, чувство жара), значительно чаще встречаются при применении препаратов короткого действия.

Кроме того, антагонисты кальция пролонгированного действия – это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, когда интервал между приемами препарата может составлять 48 часов. Было показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению антигипертензивного эффекта терапии [9]. В сравнительном исследовании, в котором изучалась возможность развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и периндоприла, проведенном Zannad F. еt al., было показано, что через 48 часов после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД и показатели систолического и диастолического АД были ниже у пациентов, получающих амлодипин, чем у пациентов, получающих периндоприл [10]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность терапии этим препаратом.

Возможность и целесообразность комбинированной терапии антагонистами кальция и другими препаратами

Комбинированная терапия артериальной гипертонии может использоваться как с целью добиться более выраженного снижения АД, так и с целью уменьшения дозы препарата и снижения вероятности получить побочные эффекты.

Возможность и целесообразность комбинированной терапии применительно к антагонистам кальция должна рассматриваться дифференцированно для разных подгрупп этих лекарств. Так, верапамил и дилтиазем хорошо сочетаются с большинством других групп гипотензивных препаратов, за исключением b–адреноблокаторов. В последнем случае существенно повышается вероятность появления побочных эффектов каждого из препаратов. Дигидропиридиновые антагонисты кальция, напротив, хорошо сочетаются с b–адреноблокаторами. Такая комбинация не только значительно усиливает выраженность гипотензивного эффекта, но и существенно снижает вероятность побочных явлений. В частности, тахикардия, которая все же может появляться при назначении дигидропиридиновых антагонистов кальция пролонгированного действия [11], полностью устраняется при присоединении к терапии b–адреноблокатора.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция, кроме того, хорошо сочетаются с ингибиторами АПФ, диуретиками. Такие комбинации с успехом использовались в ряде крупных международных исследований [12, 13].

Влияют ли антагонисты кальция на прогноз жизни больных

С середины 90–х годов постоянно идут дискуссии о том, безопасно ли длительное применение антагонистов кальция. Поводом для них послужили данные, полученные еще в 80–х годах, продемонстрировавшие способность дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия, назначаемых без b–адреноблокаторов, отрицательно влиять на исход заболевания у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда [4,11]. Никаких специальных исследований, доказывающих возможность отрицательного влияния антагонистов кальция пролонгированного действия ни у больных ишемической болезнью сердца, ни у больных артериальной гипертонией не существует. В журнале Lancet в 2000 г. были опубликованы данные специального анализа [12], доказывавшего, что длительное использование антагонистов кальция пролонгированного действия у больных артериальной гипертонией не только безопасно, но и приводит к существенному уменьшению вероятности развития мозгового инсульта и вероятности развития ишемической болезни сердца и ее осложнений. По данным этого анализа, эффективность и безопасность антагонистов кальция ничем не уступала таковым ингибиторов АПФ.

Подтверждением безопасности длительного лечения артериальной гипертонии антагонистами кальция пролонгированного действия из группы дигидропиридинов служат результаты недавно закончившихся исследований НОТ и INSIGHT. В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment) было продемонстрировано, что значительное снижение диастолического АД (в среднем до 82,6 мм рт.ст.) под влиянием медикаментозной терапии фелодипином как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами приводит к существенному снижению вероятности сердечно–сосудистых осложнений и увеличению продолжительности жизни больных [13].

В исследовани INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hepertension Treatment) было продемонстрировано, что длительное назначение больным артериальной гипертонией специальной лекарственной формы нифедипина – нифедипина–ГИТС (гастроинтестинальной терапевтической системы) – не менее эффективно и безопасно, чем лечение диуретиками. Дополнительный анализ, проведенный в рамках этого исследования, показал, что нифедипин обладает положительным влиянием на прогноз жизни больных, причем выраженность этого действия нифедипина не уступает таковой диуретиков [13].

Заключение

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные убедительно свидетельствуют об эффективности и безопасности лечения антагонистами кальция пролонгированного действия больных артериальной гипертонией. В ряде случаев, когда противопоказан прием других гипотензивных препаратов, эти лекарства могут быть препаратами выбора. Возможность назначать эти препараты 1 раз в день делает их очень удобными при длительном регулярном лечении.

Литература:

1. Abernethy DR. The pharmacokinetic profile of amlodipine. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG Pharmacologic profile of amlodipine Am J Cardiol 1989; 64: 101–201 Am Heart J 1989; 118: 1100–1103.

2. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG. Pharmacologic profile of amlodipine. Am J Cardiol 1989; 64: 101–201.

3. Packer M., O’Connor C., Ghali J. et. al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. New. Engl. J. Med. 1996;335:1107–1114.

4. Halperin A.K., Icenogle M.V., Kapsner C.O. et al. A comparison of the effects of nifedipine and verapamil on exercise performance in patients with mild to moderate hypertension. Am. J. Hypertens. 1993; 6: 1025 – 1032.

5. Zannad F, Matzinger A, Laeche J. Through/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists. Am.J.Hypertens 1996; 9: 633–643.

6. Levy D, Garrison RJ, Kannel WB, Castelli WP: Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in Framingham Heart Study. New Engl J Med 1990; 322: 1561–1566.

7. Dahlof B, Pennert K, Hansson L: Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95–110.

8. Islim IF, Watson RD, Ihenacho HNC, Ebanks M, Singh SP: Amlodipine: Effective for treatment of Mild to Moderate Essential Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy. Cardiology 2001; 96: 10–18.

9. Leenen FHH, Fourney A, Notman G, Tanner J. Persistence of antihypertensive effect after missed doses of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) harf–life. Br.J.Clin.Pharmacol.1996; 41: 83–88.

10. Zannad F, Bernaud C.M., Fay R. Double–blind, randomized, multicentre comparison of the effects of amlodipine and perindopril on 24h therapeutic coverage and beyond in patients with mild to moderate hypertension. Journal of Hypertension 1999; 17: 137–146

11. Zannad F., Boivin J.M., Lorraine General Physician Investigators Group. Ambulatory 24–h blood pressure assessment of the felodipine–metoprolol combination versus amlodipine in mild to moderate hypertension. J.Hypertens. 1999;17:1023–1032.

12. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755–1762.

13. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366–372.

Препарат пролонгированного действия — Университет Южной Калифорнии,

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение, включает область систем и составов доставки лекарств с замедленным и контролируемым высвобождением.

ПРЕДПОСЫЛКИ И РЕЗЮМЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Медицинская наука давно признала желательность продления времени, в течение которого лекарство является фармакологически активным. Существенным преимуществом является уменьшение частоты, с которой пациент должен принимать лекарство или получать лекарство.Это особенно важно, когда у пациентов возникают проблемы с комплаентностью, например, у психиатрических пациентов или у лиц старческого возраста. Увеличение фармакологической активности лекарственного средства может иметь значительные терапевтические преимущества, например, позволяя пациенту спать спокойно всю ночь. Возможно, наиболее важно то, что пациент подвергается воздействию менее активного лекарственного средства в течение любого заданного периода времени, что сводит к минимуму или устраняет местные и системные побочные эффекты. Лекарственные формы пролонгированного действия находят применение в ветеринарии, особенно при лечении животных, находящихся на свободном выгуле.

В попытке увеличить время высвобождения лекарственного средства было разработано множество методов, включая методы перорального, парентерального и местного применения. Например, лекарственные средства были инкапсулированы в полимер или в медленно растворяющийся материал покрытия, или были диспергированы в нерастворимой или медленно растворяющейся матрице. Составы с пролонгированной активностью, предназначенные для подкожных и внутримышечных инъекций, были приготовлены с использованием полимеров для образования комплекса или поглощения молекул лекарственного средства в растворе. Другие методы включают суспендирование полимерных частиц, в которых диспергировано лекарственное средство, суспензию микрокапсул лекарственного средства, использование растворов или суспензий лекарственного средства в масле или эмульсий с маслом и имплантацию различных устройств или гранул с медленным высвобождением.Эти и другие методы обеспечения пролонгированной активности описаны в «Системах доставки лекарств с устойчивым и контролируемым высвобождением» Дж. Р. Робинсона, Марсель Деккер, Инк., Нью-Йорк, 1978 (том 6 серии «Лекарства и фармацевтические науки», под редакцией Дж. Swarbrick).

Наиболее подходящими для данной разработки являются методы, описанные Энтони А. Синкулой в главе 6 вышеизложенного текста, касающиеся химического подхода к устойчивой доставке лекарств; эта глава 6 включена в настоящий документ посредством ссылки.Такие методы основаны на локализации лекарственного средства в биологическом депо или участке внутри организма с медленным высвобождением для обеспечения активной формы лекарственного средства в течение продолжительного периода времени. Автор описывает получение химических производных широкого спектра лекарств для увеличения свойства замедленного высвобождения молекулы лекарства. Во многих случаях исходная молекула регенерируется in vivo по гидролитическому механизму. В то время как химический подход, казалось бы, дает надежду на широкий спектр специально подобранных лекарств пролонгированного действия, когда производное сформулировано так, чтобы обеспечить значительный уровень доставки лекарственного средства, Синкула указал на ряд недостатков.Например, возникающие в результате изменения физико-химических свойств модифицированного лекарственного средства вполне могут вызывать фармакологические и биохимические изменения, отличные от тех, которые обнаруживаются в молекуле исходного лекарственного средства. Трудно оценить предсказуемость этих изменений, и часто невозможно изменить только одно свойство препарата. Следует понимать, что вышеупомянутые проблемы возникают в результате попытки предоставить модифицированное лекарственное средство в концентрации, обладающей значительной фармакологической активностью.

Настоящее изобретение обеспечивает лекарственную форму пролонгированного действия, в которой используются химические производные желаемого лекарственного средства, например, в качестве матрицы или покрытия, внутри которого находится желаемое лекарственное средство. Однако в настоящем изобретении по сравнению с предыдущим использованием производных лекарственных средств концентрация производных лекарственных средств такова, что обеспечивает лишь незначительную фармакологическую активность. Вместо того, чтобы просто полагаться на регенерацию лекарственного средства путем разложения производного, согласно настоящему изобретению производные сохраняют свою идентичность в течение продолжительного периода времени в сочетании с желаемыми количествами самого лекарственного средства, служа такой комбинацией для препятствования высвобождению Наркотик.Вкратце, желаемое лекарство диспергировано по крайней мере в одном подходящем химическом производном, которое имеет пониженную растворимость в воде и пониженную скорость растворения.

Следует принять во внимание, что настоящее изобретение имеет несколько преимуществ. В частности, поскольку фармакологическая активность модифицированного лекарственного средства незначительна по сравнению с активностью лекарственного средства, с которым оно находится в комбинации, существует небольшая вероятность фармакологических и биохимических изменений в производном; Таким образом, достигается экономия средств за счет сокращения времени на испытания на токсичность и разработку дозировки.Взаимосвязь между высвобождением лекарственного средства и концентрацией в комбинации можно легко определить и настроить для любого конкретного применения путем простых изменений концентрации и / или способа, которым лекарственное средство и производное помещаются в комбинацию. Например, может быть желательно включить частицы свободного лекарственного средства и объединенных производных лекарственного средства в конкретный состав. В отличие от некоторых носителей предшествующего уровня техники, которые не являются биоразлагаемыми, производные в конечном итоге разлагаются и удаляются, подвергаясь такой реакции, как гидролиз, для преобразования исходного лекарственного средства.

Более конкретно, лекарственный состав пролонгированного действия по настоящему изобретению включает фармакологически эффективное количество лекарственного средства в твердой форме, диспергированное или покрытое по меньшей мере одним твердым химическим производным лекарственного средства, которое имеет незначительную фармакологическую активность по сравнению с лекарственным средством, в концентрация, достаточная для существенного продления времени, в течение которого лекарственное средство высвобождается, и является фармакологически активным. Комбинация предпочтительно представляет собой по существу однородную и однородную смесь, например, полученную путем физического смешивания с последующим уплотнением и измельчением, или путем соосаждения из общего раствора, или лекарственное средство и производное могут быть расплавлены вместе с образованием плавленого твердого вещества; в предпочтительной методике производное или производные наносят на частицы лекарственного средства или инкапсулируют иным образом.В этом отношении одно или несколько производных могут быть образованы на поверхности частиц лекарственного средства химическими реакциями, как описано ниже. Комбинация особенно полезна при подкожном или внутримышечном введении.

Водная растворимость (в фосфатно-буферном растворе с pH 7) производного должна быть менее 0,20 мг / мл, предпочтительно менее 0,01 мг / мл. В зависимости от конкретного производного и исходного лекарственного средства лекарственное средство обычно составляет примерно 25-95 мас.% Комбинации.

В предшествующем уровне техники для характеристики составов длительного действия использовались различные термины. Хотя можно было провести различия между фразами, такими как «длительное действие», «контролируемое высвобождение», «отсроченное высвобождение» и т.п., на практике эти термины могут использоваться в некоторой степени взаимозаменяемо. В этом описании термин «пролонгированное действие» будет использоваться для обозначения всех составов длительного действия, то есть составов, которые имеют фармакокинетические характеристики, так что состав обеспечивает более длительное время высвобождения, чем обычно наблюдается для самого высвобождаемого лекарственного средства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Следует принимать во внимание, что основная концепция настоящего изобретения применима к широкому спектру лекарственных средств. В частности, можно использовать в качестве химического производного компонента ацилированное производное следующих лекарственных средств, которые поддаются химической модификации: стероидов, нейролептиков, антилепротических средств, противомалярийных, адренергических и противотуберкулезных средств.

Настоящее изобретение проиллюстрировано со ссылкой на антилепротическое лекарственное средство диаминодифенилсульфон, широко известный как дапсон.Это препарат выбора при лечении проказы, обладающий сильной фармакологической активностью против бациллы Mycobacterium leprae. Типичная доза составляет 50-100 миллиграммов в день в течение пяти лет или дольше. Из-за хронической природы этого заболевания, различные производные репозитивные препараты были предложены в качестве заменителей дапсона. Они описаны Sinkula, выше, с оптимальной депо-активностью, полученной с помощью диацетильного производного дапсона, 4 ‘, 4’ ‘- сульфонилбисацетанилида, широко известного как ацедапсон.Sinkula сообщает, что ацедапсон имеет водную растворимость (pH 7 фосфатный буферный раствор) 0,003 мг / мл.

При использовании в качестве «пролекарства», т.е. соединения, которое биотрансформируется в его фармакологически активную форму, необходимо использовать достаточное количество производного, чтобы обеспечить требуемую дозу исходного лекарственного средства. В соответствии с настоящим изобретением, когда ацетилированные производные комбинируются с дапсоном, производные служат не в качестве источника дапсона, а физически в качестве матрицы или покрытия для контроля высвобождения дапсона, с которым он присутствует в комбинации.В таком контексте необходимое количество производного диацетилдапсона (ацедапсона) намного ниже, чем при его использовании в качестве пролекарства. В концентрации, используемой в комбинации с дапсоном, ацедапсон и моноацетилдапсон обладают незначительной фармакологической активностью по сравнению с компонентом дапсона.

Могут быть предоставлены другие подходящие комбинации исходных лекарственных средств и производных. Например: стероидный препарат тестостерон может быть покрыт или иным образом объединен с производным тестостерона ацетатом; нейролептическое лекарственное средство флуфеназин может быть покрыто производным флуфеназина деканоатом; стероидный препарат гидрокортизон может быть аналогичным образом покрыт производным гидрокортизона пропионатом; противомалярийный препарат циклогуанил может быть покрыт лауроиловым производным циклогуанила; адренергический препарат дофамин может быть покрыт деканоильным производным дофамина; и противотуберкулезный препарат изониазид можно комбинировать с лауроилпроизводным изониазида.

Дальнейшие примеры можно построить, рассматривая растворимость в воде различных производных лекарств. Обычно производные более растворимы, чем 0,20 мг / мл. проявляют небольшую активность депо и поэтому не представляют особого интереса для настоящих комбинаций. Соединения с растворимостью ниже 0,20 мг / мл, предпочтительно 0,01 мг / мл. или ниже, являются подходящими кандидатами. Экспериментально можно определить фармакологическую активность производного кандидата и лекарственного средства и их комбинаций, чтобы получить простое соотношение концентраций, чтобы можно было настроить конкретный состав.

Компоненты могут быть тщательно и равномерно диспергированы, что может быть достигнуто путем уплотнения простой добавки и измельчения. В качестве альтернативы физическому смешиванию можно получить по существу близкую и однородную комбинацию путем соосаждения лекарственного средства с производным. Например, можно растворить лекарство и производное в подходящем растворителе. Соосаждение получают либо удалением растворителя в вакууме, либо добавлением жидкости, смешивающейся с растворителем, но в которой и лекарственное средство, и производное имеют лишь низкую растворимость.

Другой метод объединения компонентов — расплавление комбинации с образованием плавленого твердого вещества при охлаждении.

Предпочтительным методом является химическая обработка частиц лекарственного средства таким образом, чтобы поверхность каждой частицы превращалась в желаемое производное (я), тем самым покрывая каждую частицу менее растворимым производным (ями).

Было показано, что ацилированные производные особенно полезны в этом отношении и образуются посредством использования ацилирующих агентов с образованием N-замещенных амидов или сложных эфиров в соответствующих местах на исходном лекарственном средстве.

Комбинацию можно использовать в соответствии с любой процедурой, в которой использовалось лекарственное средство или пролекарство. Например, его можно суспендировать в водном растворе или масле, в зависимости от ситуации, и вводить в виде суспензии. В качестве альтернативы материал может быть имплантирован в форме гранул или тонкой пластины, или введен в виде микрокапсул. Поскольку в данном контексте используется существенно меньшее количество производного, чем в качестве пролекарства, можно оставаться в разумных пределах объема инъекции, например 2 мл или менее для подкожной инъекции и 5 мл или менее для внутримышечной инъекции.

Следующие ниже примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.

ПРИМЕР I

Можно объединить 0,5 грамма диаминодифенилсульфона (дапсон) с 0,5 граммами 4 ‘, 4’ ‘- сульфонилбисацетанилида (ацедапсон) путем физического смешивания с использованием ступки и пестика. Затем смесь прессуют и разлагают до частицы размера, который может быть легко введен путем инъекции.Полученную смесь суспендируют в 3 мл воды для инъекций, чтобы использовать ее в качестве подкожной или внутримышечной инъекции.Больному проказой вводят внутримышечно 3 мл (содержащий 1 грамм комбинации), причем инъекцию повторяют только один раз в месяц.

ПРИМЕР II

Процедуру примера I повторяют, за исключением того, что комбинацию получают совместным осаждением дапсона и ацедапсона из общего раствора. В связи с этим можно растворить и дапсон, и аседапсон в минимальном количестве растворителя диметилформамида. Соосаждение образуется при добавлении избытка воды, отделяется фильтрованием и затем сушится.Полученную комбинацию обрабатывают, как в Примере I.

ПРИМЕР III

Комбинацию получают путем физического смешивания в ступке с пестиком 0,5 г дапсона и 0,5 г ацедапсона. Комбинацию прессуют в подходящем штампе и пуансоне до гранулы весом 1,0 грамм каждая. Затем гранулы имплантируются подкожно, рана зашивается для полного закрытия имплантата. Из-за биоразлагаемой природы компонента последующего восстановления имплантата не требуется.

Следующие примеры относятся к покрытым частицам, обладающим пролонгированным действием лекарственного средства, полученным реакцией поверхности частицы in situ. В общих чертах, для преобразования поверхности частицы подходящего диаметра реагировали с ацилирующим агентом (который может быть в виде чистой жидкости, присутствовать в растворе с другими материалами, или в виде пара, либо разбавленного другими газами) в течение периода времени, достаточного для того, чтобы вызвать желаемую степень реакции на поверхности частицы.

ПРИМЕР IV

Гранула дапсона, образованная сжатием частиц под давлением 4000 фунтов, растворенная со скоростью 0.027 мг / см ² / мин при 37 ° C в стандартных условиях. Вторую таблетку, полученную таким же образом, погрузили в уксусный ангидрид на 10 минут, а затем нагрели с водой. Было обнаружено, что скорость растворения дапсона из второго осадка упала до 0,005 мг / см ² / мин.

ПРИМЕР V

Один грамм частиц дапсона, лежащих в диапазоне от 104 до 208 микрон, был диспергирован в жидком уксусном ангидриде при 24 ° C. Через 1 минуту суспензия фильтровалась, собранные таким образом частицы тщательно промывались водой, а затем сушеные.Было обнаружено, что частицы содержат примерно 70% дапсона, остальное — ацетилированные формы дапсона.

ПРИМЕР VI

Один грамм порошка дапсона с размером частиц от 104 до 208 микрон был добавлен к 35 мл уксусного ангидрида в толуне (1: 6 частей об. / Об. При 24 ° C в 125 стеклянную колбу с пробкой на мл. Суспензию перемешивали в течение 14 минут, после чего ее фильтровали. Частицы промывали несколько раз 10 мл толуола и затем сушили на воздухе.Анализ показал, что частицы содержат 56% мас. / Мас. Дапсона, 27% мас. / Мас. Моноацетилированного дапсона и 17% мас. / Мас. Ацедапсона. В других экспериментах, проведенных при 10 ° C, было обнаружено, что прореагировавшие частицы имеют состав 83% мас. Дапсона, 8% моноацетилированного дапсона и 9% ацедапсона после диспергирования в течение 10 минут в уксусном ангидриде 1: 6. / толуол раствор.

ПРИМЕР VII

Дапсон (0,5 г), имеющий размер частиц от 104 до 208 микрон, помещали в эксикатор, насыщенный парами уксусного ангидрида при 24 ° C.Через 120 минут образец был удален, проанализирован и обнаружен, что он содержит 67,9 мол.% Дапсона, 7,0 мол.% Моноацетилированного дапсона и 25,1 мол.% Ацедапсона. При использовании стандартной процедуры растворения при 37 ° C было обнаружено, что 33,4% дапсона растворяется за 48 минут по сравнению с 50,1% за то же время для непрореагировавшего дапсона с таким же средним размером частиц.

ПРИМЕР VIII

Дапсон (1,0 г), имеющий гранулометрический состав от 104 до 125 микрон, вращали со скоростью 25 об / мин в маленьком цилиндре с проволочной сеткой, расположенном внутри круглодонной колбы объемом 500 мл, содержащей пары уксусного ангидрида, при 24.5 ° C в течение 20 часов. В конце эксперимента было обнаружено, что частицы содержат 47,6% дапсона, 10,0% моноацетилированного дапсона и 42,4% ацедапсона. Используя стандартизированную процедуру растворения при 37 ° C, было обнаружено, что 57,5% присутствующего дапсона растворяется за 128 минут. Для непрореагировавшего дапсона аналогичного размера эквивалентный процент растворяется всего за 24 минуты. Образец прореагировавшего материала также подвергали сухому нагреву при 110 ° C в течение четырех часов. Было обнаружено, что скорость растворения практически не изменилась.

ПРИМЕР IX

Прореагировавший материал примера VIII, содержащий 47,6% дапсона, вводили собаке внутримышечно в дозе 40 мг / кг. Вторая собака получила аналогичную дозу непрореагировавшего дапсона с таким же размером частиц. В условиях устойчивого состояния в течение девяти дней было обнаружено, что уровень дапсона в сыворотке, возникающий из материала с прореагировавшей поверхностью, составлял 0,95 ± 0,15 мкг / мл, тогда как для непрореагировавшего материала был 2,75 ± 0,49 мкг / мл.Исходя из эквивалентных количеств присутствующего дапсона, уровни дапсона в сыворотке из материала с прореагировавшей поверхностью в среднем составляли 73% от уровней, полученных из частиц чистого дапсона того же размера. Таким образом, было обнаружено, что снижение скорости растворения, наблюдаемое in vitro, происходит in vivo у собаки, то есть материал высвобождается из мышечного участка медленнее, чем эквивалентная доза непрореагировавшего (т.е. чистого) дапсона того же размера частиц.

Следует принять во внимание, что приведенный выше перечень лекарственных средств и производных не предназначен для того, чтобы быть исчерпывающим, а просто репрезентативным для широкого разнообразия лекарственных средств и производных, которые могут быть использованы для создания комбинации этого изобретения.Специалисты в данной области будут знать или смогут определить с помощью рутинных экспериментов многие другие конкретные лекарственные средства и производные, которые также подходят.

Разница между таблетками с замедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением: Фармацевтические рекомендации

Слова «длительное высвобождение» и «пролонгированное высвобождение» могут использоваться как синонимы, потому что они означают одно и то же. Но разница между таблетками пролонгированного действия и таблетками пролонгированного действия, несомненно, очевидна.

Таблетки с замедленным высвобождением находятся в форме дозировки, при которой лекарство вводится пациенту с заданной или рассчитанной скоростью с целью поддержания определенной концентрации введенного лекарственного средства в течение определенного периода времени в организме пациента при одновременном снижении возможного побочные эффекты.

Таблетки с пролонгированным высвобождением должны действовать через некоторое время с момента их введения, и известно, что они высвобождаются небольшими порциями в течение длительного периода времени без указания времени или скорости концентрации.

Таблетки с замедленным высвобождением — это скорее таблетки с контролируемым высвобождением. Это происходит, когда капсула изготавливается и заполняется другими небольшими гранулами лекарств с другим покрытием, которые не растворяются сразу после введения, но требуется время, чтобы высвободить их содержимое с заданной скоростью.

В то время как таблетки и капсулы с пролонгированным высвобождением предназначены для отсрочки приема и растворения в системе организма с более медленной и постоянной скоростью, что позволяет избежать частого приема лекарств.Это в основном для пациентов с хроническими заболеваниями, которые могут принимать лекарства меньше раз в день.

Пролонгированное высвобождение в пероральных лекарственных формах в основном зависит от времени и замедленного высвобождения. Часто пролонгированное высвобождение нацелено и предназначено для лечения определенных участков системы организма, которые не могут быть эффективно вылечены другими обычными лекарствами и мазями. Это отличается от таблеток с замедленным высвобождением, поскольку их часто вводят медленно, чтобы поддерживать определенное количество уровней лекарства в кровотоке во время введения лекарства или инъекции, чтобы поддерживать эффективный процесс заживления.
Связанные: Твердые фармацевтические лекарственные формы — таблетки

В основном таблетки с пролонгированным высвобождением вводятся для лечения определенных частей или целевых частей тела. Как только они попадают в систему крови, они высвобождаются либо в определенной части, либо рядом с целевым участком, который нуждался в лечении. В то время как замедленное высвобождение не нацелено на определенные участки или части тела.

Таблетки с замедленным высвобождением часто представляют собой препараты с замедленным высвобождением, они могут высвобождаться сразу или в небольших количествах после приема.В их состав входят таблетки и капсулы. Время и скорость введения составов предопределены так, чтобы уменьшить влияние на уровни в крови или уменьшить воздействие на кишечник и даже продлить период полужизни лекарственного средства.

Это не то же самое с препаратами пролонгированного действия, поскольку вводимые лекарства предназначены для продления их эффективности в кровотоке. Это дает преимущество в виде меньшего количества введенных лекарств, улучшенного процесса заживления, поскольку пациенты соблюдают правила приема лекарств меньшее количество раз, а также в пользу постоянного уровня в крови.

Однако лекарства с пролонгированным высвобождением в некоторых случаях могут не всасываться полностью в систему крови, что вызывает рецидив хронических заболеваний, например, расстройства желудка, также таблетки с пролонгированным высвобождением в большинстве случаев дороже, чем обычные, и другие лекарства, поэтому они могут быть не такими. доступный для финансово нестабильных пациентов.

пролонгированного действия — португальский перевод — Linguee

O Boticario предлагает продукт Active Renewal Cream Antissinais Advanced Eye Area 30+ с Priox-in +,

[…]

антиоксидантный комплекс, который имеет

[…] умная активация a n d пролонгированного действия ; C om ucel, увлажнители […]

актива и одновременно

[…]

оптических диффузоров, которые маскируют проблему.

cosmeticosbr.com.br

OBoticrio tem o Active Creme Renovador Antissinais Avanado para rea dos Olhos 30+, com Priox-in +, um

[…]

комплексный антиоксидант, который можно найти

[…] Inteli GE NTE и или пролонгация; C omucel , ATI vo s hidratantes […]

e, ao mesmo tempo diffusores

[…]

pticos, que disfaram o problem.

cosmeticosbr.com

Это говорит о том, как некоторые люди обычно говорят, что гуманитарная помощь смещается с

[…]

конкретных немедленных ответных действий для удовлетворения насущных потребностей населения, в направлении

[…] подробнее perman en t , пролонгированного действия .

cooperacionsursur.org

Isto sugere, como se reclama em alguns mbitos, que as aes de ajuda humanitria esto deixando de ter um carter meramente pontual, de ao

[…]

rpida frente s needsidades iminentes da populao, para passar a ter um carter

[…] mais perm an ente, de a o extendada .

cooperacionsursur.org

Срок годности PAMN h a s пролонгированного действия i n b read, panettones, […]

булочки, торты, пицца, закуски и многое другое.

pman.com.br

Срок годности PM AN tem a o пролонгация m p es, pa netones, […]

pes com creme, bolos, pizzas, salgados e muito mais.

pman.com.br

, также помогает компаниям, поставляющим химические продукты, которые сводят к минимуму

[…]

причиняет вред здоровью оператора, а значит, изделия не

[…] токсичен и биоразлагаем, предлагая отличные характеристики, wi t h пролонгированное действие a n d уверенность в ожидаемом результате.

weldproduct.com.br

A WELDPRODUCT SUPRIMENTOS ESPECIAIS LTDA, tambm auxilia as empresas atravs de fornecimento de produtos qumicos que minimizam a agresso sade dos

[…]

оператора, sendo

[…] assim, prod ut os com baixa at oxidade e biodegradveis, que proporcionem grande r en dimen to, com a 12 o теза до […]
resultado esperado.
weldproduct.com.br

После нападения на США ситуация может ухудшиться,

[…] особенно если это e i s удлиненный m i lita r y action .

europarl.europa.eu

Depois do ataque contra os Estados Unidos, corre o risco de piorar,

[…] nomeadamente e m cas o d e uma aco mil ita r продление .

europarl.europa.eu

Трея t o f удлиненная s t ri k e интенсивный […]
давление на правительство Южной Африки с помощью инструментов сокращения штата государственного и частного секторов.
euronews.net

Mais de um mi lho d e trabalhadores s ul -africanos saram […]

rua em Joanesburgo para exigir aumentos salariais.

pt.euronews.net

Наконец, Суд отклоняет оправдание, основанное на Commissi на ‘ s продленное l a ck o f действие eu

Por ltimo, o Tr ib unal de Justia rej eita a s justificaes relati va s inac 9012 902 SS o
europa.eu

I t удлиненный t h e f ir s t action r r Сообщество (Таможня […]
2000) и заменил программу Matthaeus4.
eur-lex.europa.eu

Inseriu-se n или продление до примитива или progr ama de aco no dom nio ad u

na Comunidade («Alfndega 2000») и заместитель по программе Matthaeus4.

eur-lex.europa.eu

Регулируемый выброс

[…] антикоррозийная защита активных веществ обеспечивает определенную te l y пролонгированный d u ra tio n o f excor.de

A dispensao dosificada das subsncias activas

[…]

для защиты от коррозии

[…] proporciona um a du ra o extendada d os s eus ef eitos, em compareo com os ou tros
excor.de

Однако фактическая и правовая ситуация в

[…] Дело

Defrenne было совсем другим. В

г. […] в частности, через i t s продленный f a il ure принять нарушение me n t123 действие действие g ai nst specific […]
государства-члена, несмотря на собственные расследования
[…]
в отношении соответствующих нарушений и неоднократных предупреждений о том, что он предпримет действия, Комиссия побудила государства-члены укрепить свою веру в силу статьи 119 Договора (теперь статья 141).
eur-lex.europa.eu

No entanto, фактическая ситуация и судебное разбирательство в эпоху Дефренне

[…]

существенных различий: um a vez q ue, durante um longo perodo, a Comisso

[…] no deu incio a proc ed iment os de infraco co ntr alg un s Estados-Membros, […]

apesar de

[…]

ter realizado investigaes relativamente s infraces em questo e de ter Repetidamente avisado que daria incio a procedure, os Estados-Membros consideraram como segura a sua interpao do artigo 119.o do Tratado (agora artigo 141.o).

eur-lex.europa.eu

Суперактивная марка Тадалафила обеспечивает кратчайшую активацию

[…] время и мес с t продленный t i me o f действие .

billigereinkaufen.net

Ума марки

[…] Super Activ и от Tadalafil fa br icada por […]

Scilla Biotechnologies (Индия).

billigereinkaufen.net

Они легко снимаются, превосходно обеспечивают

[…] производительность wi t h действие продленное a n d гарантия […]

идеальная сварка.

weldproduct.com.br

So facilmente Removidos, alm de proporcionar grande

[…] rendi me nto c om ao extendada e g ara ntir a soldagem […]

perfeita.

weldproduct.com.br

Таким образом, мандат МНЕС должен

[…] быть расширенным и J oi n t Action 2 0 02 /921 / CFSP плечо d b e a n d с соответствующими изменениями
eur-lex.europa.eu

O mandato da EUMM dever, por conguinte, se r

[…] prorrogado, pe lo q ue a Aco Co mu m 20 02/9 21 / PESC de ve RS 12 9012ada e2 9012 ra da nesse sentido
eur-lex.europa.eu

По его словам, удалось достичь соглашения, несмотря на нынешнее

. […]

проблем: «Это покажет, что ЕС

[…] способна к ta k e action , a nd a vo i d 9012 9012 9012 9012 9012 9012 9012 9012 9012 ba te о делении […]

выпуска «, — сказал он.

europa.eu

BARROSO rembrou que estamos perante

[…]

uma «parceria» entre as trs

[…] instituies — Co mi sso, Parlamento e Con se lho -, cuja manifestao […]

o acordo между учреждениями.

europa.eu

Пациенты с расширенными возможностями

[…] сифилис может потребоваться ui r e пролонгированный t r ea tment с антибиотиками.

screening.iarc.fr

Pacientes com sfilis avanada podem

[…] Precis ar de trat ame nto extendado com an tibi t icos.

screening.iarc.fr

В случае морской перевозки

[…] период 10 дней должен l b e продленный b y t he время моря […]

путешествие.

eur-lex.europa.eu

No caso de transporte martimo, o

[…] prazo d e 10 di as ser extendado p elo pe rodo d e durao […]

от viagem martima.

eur-lex.europa.eu

T h e продленный c o st s, связанные с принятием acquis, по-прежнему будут […]

останется обузой для новых государств-членов еще несколько лет.

europarl.europa.eu

Os cu st os a prazo relacionados com a adopo do acervo continaro […]

Ser um fardo para os novos Estados-Membros ainda durante muitos anos.

europarl.europa.eu

Следовательно, th i s продленный d e te ntion является незаконным.

europarl.europa.eu

Por consguinte, es ta de ten o extendada i leg al .

europarl.europa.eu

Удлиненная u s e пустышка может исказить зубы […]

и задерживают развитие речи.

dettol.co.uk

A utili za o extendada de um a chu ch a pode […]

distorcer de dentes e atrasar o desenvolvimento da fala.

деттол.пт

Будущее отказа от рассылки было самым спорным.

[…] точка во время t h e продленный a n d сложный […]

Обсуждения Совета в первом чтении.

eur-lex.europa.eu

O futuro da faculdade de opt-out constituiu или ponto mais

[…] controverso dur an te as extendadas e diff c eis обсуждает […]

нет Conselho aquando da primeira leitura.

eur-lex.europa.eu

J oi n t Action 2 0 02 /921 / CFSP is he re b y удлиненный n d мандат […]
МНЕС расширена.
eur-lex.europa.eu

Artigo 1.o pror roga da a Aco Co mu m 20 02/92 1 / PESC e pror ro [… ]
мандата МНЕС.
eur-lex.europa.eu

Substantia l o r пролонгированный d e vi рост денежной массы […]

от опорного значения при нормальных обстоятельствах будет сигналом

[…]

рисков для ценовой стабильности в среднесрочной перспективе.

ecb.europa.eu

Desvios su bstan cia is ou continueados do cr esc iment o monetrio […]

em relao ao valor de referncia sinalizariam, em circunstncias

[…]

normais, riscos para a foundation de preos a mdio prazo.

ecb.europa.eu

Целью обеспечения стабильности цен является общий уровень цен в экономике и

[…] подразумевает избежание bo t h пролонгированного i n fl ation and deflation.

ecb.europa.eu

O objectivo da createdilidade de preos refere-se ao nvel geral dos preos na Economia e Implica

[…] evitar qu er a i nfla o пролонгада q ue r a defl a o.
ecb.europa.eu

T h i s продленный e f fo rt помог участникам […]

организовывать свои мысли, благодарить и мечтать.

воин света.com

E ste e sfo r или продление ju dav a seu s участников […]

a organar o pensamento, agradecer, e sonhar.

warriorofthelight.com

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с вашим системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Перевод и значение пролонгированного действия на арабском языке, английский арабский Словарь терминов Page 1

Эти три структурных изменения и рецептура с цинком приводят к пролонгированному действию по сравнению с биосинтетическим человеческим инсулином.

وهذه المناطق الثلاثة الوحيدة على سطح الزهرة التي لا سميت بأسماء غير أنثوية.

_Общий

Если результаты любого расследования требуют корректирующих действий , высшее руководство определит и осуществит корректирующие действия

_{Административная}

Если вы получили уведомление о том, что контролируемые вами записи могут потребоваться для правительственного расследования или других юридических действий , вы не можете уничтожить или выбросить их, если это не разрешено Генеральным юрисконсультом Компании или Директором по соблюдению нормативных требований

في حالة تلقي إشعار بأن السجلات التي في حوزتك قد تكون مطلوبة للتحقيق الحكومي أو أي إجراء قانوني آخر, فلا يجوز التخلص منها إلا بعد الحصول على ترخيص من المستشار العام أو مدير شؤون الالتزام بالشركة

_{Административный}

Каким будет ваше решение или действие другим

يف سيبدو قرارك أو تصرفك للآخرين؟

_{Административный}

Как ваше решение или действие влияет на каждую из наших заинтересованных сторон, включая наших клиентов, поставщиков, подрядчиков, партнеров, конкурентов, сообщество, других сотрудников, акционеров и нашу Компанию

كيف يؤثر قرارك أو تصرفك على أصحاب المصالح بالشركة, بما في ذلك عملائنا ومزودينا ومقاولينا وشركائنا ومنافسينا والمجتمع والموظفين الآخرين ومساهمينا وشركتنا?

_{Административный}

Полностью ли вы изучили потенциальные последствия своего решения или действия

ل استكشفت تماما العواقب الممكنة لقرارك و تصرفك؟

_{Административный}

Соответствует ли ваше решение или действие нашему Кодексу и политикам компании

ل رارك و تصرفك يتفق مع مدونة واعد السلوك وسياسات الشركة؟

_{Административный}

пролонгированного действия — Traduccin al espaol — Linguee

Однако GLP-1 был химически модифицирован

[…] для обеспечения мес r e пролонгированного действия a f te r одинарный […]

подкожная инъекция.

Diabetesvoice.org

Sin embargo, el GLP-1 se ha modificado

[…] qumicamente par a assegu rar un a accin ms duplicada .

Diabetesvoice.org

Четный ve r y пролонгированного действия ( o f больше, чем […]

100 часов) можно легко выполнить с помощью решения по конкурентоспособной цене.

gigatronic.es

I NC luso medidas muy duplicadas ( de ms de100 […]

horas) fcilmente se pueden realizar empleando est solucin de Precio Competitivo.

gigatronic.es

Полученные данные следует использовать для прогноза

[…] последствия t h e пролонгированного действия o f r адионуклидов […]

по дикой природе и по рациональному развитию

[…]

способов защиты окружающей среды и планирования хозяйственной деятельности на реабилитированных территориях.

daccess-ods.un.org

La informacin obtenida debe utilizarse para pronosticar las

[…] Conccue NC ias d e l a accin p rol ongada de los radionucleidos […]

sobre la naturaleza viva

[…]

и разработчик mtodos racionales para proteger el medio ambiente y planificar la actividad econmica en los Territorios que se реабилитирован.

daccess-ods.un.org

Длительное действие o n t правая точка

ivoclarvivadent.com.au

Accin extendada en el sit io a de cuado

ivoclarvivadent.com.mx

пролонгированного действия o n t he right spot

ivoclarvivadent.pl

Accin пролонгация с obr e el pu для исправления

ivoclarvivadent.es

Это говорит о том, как некоторые люди обычно говорят, что гуманитарная помощь смещается с

[…]

конкретных, немедленных ответных мер по удовлетворению насущных потребностей населения,

[…] в сторону более перманентного en t , пролонгированного действия .

cooperacionsursur.org

Esto sugiere, como se reclama en algunos mbitos, que las acciones de ayuda humanitaria estn dejando de tener un carcter meramente puntual, de accin rpida

[…]

frente a las necesidades inminentes de la poblacin, para pasar a tener un carcter

[…] ms pe rm anent e, de accin extendada .

cooperacionsursur.org

Маска Radiance в основном дает коже необычайное обновление, энергично борется с

. […]

симптомов потери упругости при кашле, равный

[…] Эффект растяжения Flas h o f пролонгированного действия .

medi-estetix.com

Маскарилла Radiance proporciona a la piel Principalmente una reafirmacin extraordinaria, combate enrgicamente los

[…]

sntomas de prdida de firmeza en tos tejidos, aligual tiene un espectacular

[…] efecto T en sor Flas h de accin duplicada .

medi-estetix.com

На основе растительного сырья

[…]

происхождения, это активный увлажняющий

[…] принцип wi t h пролонгированного действия a n d очень хорошо […]

косметический штрих, приятный

[…]

применяется и идеально подходит для длительного косметического увлажнения.

dermafutura.com

Basado en materias primas de origen Vegetal es un Principio

[…] activo hi dr atant e d e accin p rolongada c on u n importante […]

toque cosmtico, agradable de aplicar,

[…]

идеальный парагидратацин cosmtica de larga duracin.

dermafutura.com

Его действие создает

[…] эффект остаточного действия на коже и, как следствие, t, a пролонгированного действия o f p henol без увеличения внутренней токсичности.

forcekoline.be

S u accin es la de crear un efecto de permanencia drmica y por ta nt o una ac ci n continueada de 9012 s ol2 n aumento […]

de laxicidad intrnseca.

forcekoline.be

Медленное высвобождение a n d пролонгированного действия g l uc o-кортикоид […]

стероид.

chinfield.com

Эстероид

[…] glucocorticoide de libe ra cin len ta y accin duplicada .

chinfield.com

После нападения на США ситуация может ухудшиться,

[…] особенно если это e i s удлиненный m i lita r y action .

europarl.europa.eu

Tras el ataque contra los Estados Unidos, sta puede empeorar

[…] sobre todo e n cas o d e accin m ilitar extendada .

europarl.europa.eu

Трея t o f удлиненная s t ri k e интенсивный […]
Давление на правительство ЮАР со стороны государственного и частного секторов
[…]
штатных орудий сбития. Рабочие автомобильной промышленности объявили забастовку на прошлой неделе?
euronews.net

L a de trabajadores del s ec tor automovilstico sudafricano […]

que se han echado a las calles de Pretoria para pedir un aumento salarial y una mejora de las?

es.euronews.net

I t удлиненный t h e f ir s t action r r Сообщество (Таможня […]
2000) и заменил программу Matthaeus4.
eur-lex.europa.eu

C o nsti tua u на пролонгацию l prim er progr ama de accin нас де […]
la Comunidad (Aduana 2000) y sustitua al programa Matthaeus4.
eur-lex.europa.eu

Чтобы избежать подхода к шаблону, который зависит от наспех разработанного общего плана, доноры

[…]

нужно убедить разрешить

[…] для (и поддержки т) a удлиненный p e ri o d o f 12 re выполните поиск, чтобы […]
достаточно времени можно потратить
[…]
вовлечение большего числа заинтересованных сторон в эволюционный процесс разработки планов проектов.
info.k4health.org

Para evitar el enfoque de anteproyecto que depende del plan global сооружение преграды, лос-донантес

[…]

deben ser persuadidos a Permitir

[…] (y ap oy ar) un pero do extendado d e accin — i nves tiga ci n, para […]

que haya suficiente tiempo

[…]

для получения интересующих вас персонажей и инволютивных процедур в процессе эволюции проектируемых плоскостей.

info.k4health.org

CORITIV 3, благодаря i t s продлен r e duci n g можно использовать в […]
— восстановительный процесс отбеливания с использованием около 5 г / л при 30 ° C в течение одного дня.
sabo-esp.com

CORITIV 3, grac ias a su extendada accin r edu ctora , puede […]

используется в процессе очистки восстановителя с использованием 5 г / л до 30 ° C.

sabo-esp.com

Наконец, Суд отклоняет оправдание, основанное на Commissi на ‘ s продленное l a ck o f действие eu

Por ltimo, el Tr ibuna ld e Justicia d ese tima l as justificacione s basad as act en la ivi папа д e la Comisin

europa.eu

Как следствие, некоторые аналитики прогнозируют, что европейский

[…]

банковская система останется

[…] в стат. e o f продленный f r ag ility, если не является решающим j oi n s e ndeavored […]

при критической массе

[…]

государствам-членам ЕС провести сортировку и реструктуризацию тех банков, чья текущая недостаточная капитализация делает их коммерчески нежизнеспособными (Posen & Vron, 2009).

cidob.org

A Conccuencia de Ello, algunos analistas predicen que el sistema bancario europeo

[…]

permanecer en un estado

[…] de fragi li dad continueada a m en os que se em pr enda una accin con junta d ecisiva […]

Por Parte de Una Masa

[…]

crtica de estados miembros de la UE dirigida al triaje y a la reestructuracin de aquellos bancos cuya actual subcapitalizacin los hace comercialmente inviables (Posen & Vron, 2009).

cidob.org

Если это предварительное впечатление

[…]

оказывается

[…] точный, под более серьезный a n d удлиненный s c ru крошечный it may m er i t12 действие b y b другие отделения […]
по политическим вопросам и
[…]
ЮНОВА при поддержке Управления служб внутреннего надзора.
daccess-ods.un.org

Si esta impresin preliminar resulta adecuada,

[…]

cuando se la someta a

[…] un exa me n ms se rio y extendado, p odr a justi fi car la accept ci nd ant p или эл […]
Departamento de Asuntos
[…]
Polticos como por la Oficina, con el apoyo de la Oficina de Servicios de Supervisin Interna.
daccess-ods.un.org

В ответ алжирские собеседники

[…] подчеркнул тот факт, что на корме er a удлиненный p e ri od n o n — action — action — action — action — action — action — action м в прошлых встречах недавно […]
возобновлен.
arso.org

En su respuesta, los interlocutores argelinos

[…] Sealaro N que, tra su n largo p er odo de i na ctividad, se haban reanudado hace poco la reanudado hace poco la re s .

arso.org

Не стирается и сохнет.

[…]

Регулируемый выброс активного антикоррозионного средства

[…] веществ обеспечивает определение te l y продленное d u ra tio n o f действие
excor.de

La emisin dosificada de las sustancias anticorrosivas ofrece en contraposicin a

[…] otros proc es os una du ra cin claramente m ay or d el efecto pr otec to r.

excor.de

а) адекватный

[…] стимул к м er g e действие a n d осведомленность в t h e 122 o nc ввод на тас k o r действие t o b e выполнено
benessere.li

a) un estmulo

[…] adecuado para c om binar esfuerzos y ate nc in en la co ncen trac i n duplicada e n extendada e n extendada e n rea o accin a rea liza r

benessere.li

dyctiocaulus viviparus, dermatobia hominis, psoroptes bovis, boophilus microplus и многие другие внутренние и внешние

[…]

паразитов. Его маслянистый носитель придает абамексину

. […] l.a. a медленный a n d удлиненный l i be ration, удлинение i t s 9012 p t o 42 дня.
agrovetmarket.com

dyctiocaulus viviparus, dermatobia hominis, psoroptes bovis, boophilus microplus, entre muchos otros parsitos internos y

[…]

внешних. su vehculo oleoso confiere a abamexin l.a.

[…] una liber ac in lent a y extendada, ex tend i endo s u accin h as 9012 as 2

agrovetmarket.com

Интрадермотерапия — это приложение

[…]

продуктов, способных вызывать липолиз — расщепление клеточного жира -, что позволяет

[…] более длинный Tim e o f action a n d удлиненный e fe f
clinicashalon.com.br

Интрадермотерапия — Es la aplicacin de productos

[…]

capaces de provocar la liplisis — ruptura de la clula grasa -, lo que permite

[…] un may or tie mpo de accin y efe ct o extendado .

clinicashalon.com.br

В данных обстоятельствах Комитет не считает, что задержка в два года для рассмотрения дела

[…] constituti на a l action i s u n du l y .
daccess-ods.un.org

En estas circunstancias, el Comit considera

[…]

que un retraso de dos aos para excinar un recurso de inconstitucionalidad №

[…] constituye una de mora dem asi ado duplicada .

daccess-ods.un.org

Таким образом, мандат МНЕС должен быть

. […] расширенный и J oi n t Action 2 0 02 /921 / CFSP плечо d b e a n d с соответствующими изменениями
eur-lex.europa.eu

Conviene, por lo tanto, prorrogar el mandato de la MOUE

[…] y prorrogar y modificar en cons cu encia la Accin Com n 20 02 /921 / PESC

eur-lex.europa.eu

В частности, через i t s продленный f a il ure принять нарушение me n t действие действие a g ai В некоторых государствах-членах, несмотря на собственные расследования соответствующих нарушений и неоднократные предупреждения о том, что они будут действовать, Комиссия побудила государства-члены укрепить свою веру в силу статьи 119 Договора ( теперь статья 141).
eur-lex.europa.eu

В частности, el hecho de que la Comisin no incoara el procimiento de Infraccin contra Determinados Estados miembros durante un perodo de tiempo longado, pese a sus propiasvestigaciones sobre las Infracciones en cuestin ya los Repetidos avisos de que admara medidas, afianz la creencia Estados miembros en los efectos del artculo 119 del Tratado (Actualmente artculo 141).

eur-lex.europa.eu

Вопросы и ответы: пролонгированное действие перкортена у собак с болезнью Аддисона — Vetco

Моя пациентка — двухлетняя девочка / стерилизованный лабрадор-ретривер, которая была первоначально обследована 2 месяца назад по поводу анорексии и рвоты.Стандартная химическая панель сыворотки выявила преренальную азотемию, гиперкалиемию (калий 7,4 мэкв / л; референсный диапазон 3,5-5,7 мэкв / л), гипонатриемию (натрий 127; референтный диапазон 136-148 мэкв / л) и соотношение Na / K. из 18 (нормальный <27). Тест на стимуляцию АКТГ выявил низкий базальный уровень кортизола (0,2 мкг / дл) без ответа на стимуляцию АКТГ (0,3 мкг / дл). Это отсутствие реакции кортизола в сочетании с классическими изменениями электролитов в сыворотке считалось диагностическим признаком первичного гипоадренокортицизма (болезнь Аддисона).

Я начал давать собаке пероральный преднизон (0,15 мг / кг один раз в день) для покрытия глюкокортикоидами. Для приема минералокортикоидов я ввел однократную дозу дезоксикортикостерона пивалата (DOCP; Percorten-V, Novartis) в рекомендуемой дозе 2,2 мг / кг внутримышечно.

Собака чувствует себя хорошо, с полным клиническим ответом. Мы наблюдали за химическим составом сыворотки крови собаки через 15, 25, 35 и 51 день после первоначальной инъекции Percorten-V, но уровень калия в сыворотке крови собаки остается в пределах нормы (между 4.5-5,5).

Сейчас, на 53-й день, собака ведет себя более летаргически и плохо ест. Я только что проинструктировал владельца сделать вторую инъекцию Percorten-V; владелец — медсестра, поэтому они могут делать укол дома.

Я запуталась. Болеет ли эта собака болезнью Аддисона или мой диагноз неверен? Может ли болезнь Аддисона перейти в ремиссию? Почему концентрация калия в сыворотке все еще в пределах нормы?

Мой ответ:

Отвечая на ваш первый вопрос, ясно, что у этой собаки действительно первичный гипоадренокортицизм (болезнь Аддисона) (1-5).Этот диагноз основан на следующих данных:

Сигнал (т. Е. Молодая взрослая сука)
Анамнез и клинические признаки (анорексия, рвота, вялость)
Стандартные лабораторные исследования (гиперкалиемия, гипонатриемия, преренальная азотемия)
Низкая базальная концентрация кортизола
Отсутствие реакции кортизола в сыворотке крови на стимуляцию АКТГ
Полный ответ на лечение глюкокортикоидами и минералокортикоидами

Отвечая на ваш второй вопрос: нет, собаки с истинным первичным гипоадренокортицизмом имеют деструкцию всех слоев коры надпочечников и никогда не переходят в ремиссию.Этим собакам требуется пожизненная замена недостающих гормонов коры надпочечников (3-5).

Отвечая на ваш последний вопрос, я не знаю наверняка, почему случайная собака будет иметь длительную реакцию на инъекцию Percorten-V, но это определенно происходит. Помните, что концентрация калия в крови контролируется не только альдостероном, но и другими факторами. Это одна из причин, по которой мы иногда видим собак с «атипичной» болезнью Аддисона, у которых стабильно нормальные концентрации калия в сыворотке крови, но нет измеримых концентраций альдостерона (6-9).У большинства этих собак в конечном итоге разовьется гиперкалиемия или гипонатриемия, но у некоторых собак на это могут уйти месяцы.

Такие собаки указывают на то, что существуют механизмы, которые позволяют поддерживать нормальный баланс калия и натрия даже без присутствия циркулирующего альдостерона. Этот феномен также известен в медицине, где было показано, что до 25% пациентов с первичным гипоадренокортицизмом могут иметь нормальные концентрации калия в сыворотке крови. Однако у всех этих пациентов с болезнью Аддисона будет высокое соотношение ренина к альдостерону в плазме, что указывает на неэффективность клубочковой зоны (10,11).

Каков механизм поддержания нормальной концентрации калия у собак или людей с болезнью Аддисона? Что ж, это не ясно, но были предложены следующие физиологические механизмы (11-13):

Сама гиперкалиемия увеличивает выведение калия; это может помочь поддерживать нормальный уровень калия в сыворотке крови.
Высокая скорость потока через почечные канальцы с повышенной дистальной доставкой калия может увеличить выведение калия с мочой и снова помочь поддержать нормокалиемию.
Повышенная чувствительность дистального канальца к альдостерону усиливает выведение калия с мочой. Опять же, это поможет поддерживать уровень калия во всем организме.
Инсулин также может компенсировать дефицит альдостерона, способствуя переносу калия из внеклеточного во внутриклеточное пространство, тем самым поддерживая нормокалиемию.

Основываясь на моих исследованиях, проведенных два десятилетия назад, ясно, что большинство собак с болезнью Аддисона могут достаточно хорошо поддерживаться с помощью DOCP, если его вводить в гораздо более низких ежемесячных дозах, чем 2.2 мг / кг / инъекция (4,5). В одном исследовании (4) конечная средняя доза DOCP, необходимая для 33 собак, составляла 1,69 мг / кг / месяц с диапазоном 0,75–3,4 мг / кг / месяц ( Рисунок 1, ниже ).

Рис. 1: Начальная и конечная поддерживающие дозы DOCP (Percorten-V), введенные 33 собакам с болезнью Аддисона.
Данные отображаются в виде «коробчатых диаграмм», в которых усы представляют основную часть данных (т.е.е., диапазон). Поле представляет собой межквартильный диапазон для 25-75-го процентиля (средняя половина данных). Горизонтальная полоса в рамке — это медианное значение. Внешние точки данных представлены светлыми кружками .

Если бы это было в моем случае, я бы не стал тратить больше времени и денег, пытаясь определить самый длинный интервал, который вы можете сделать между инъекциями Percorten-V. Помните, что перед следующей инъекцией гиперкалиемия не должна развиваться заново; на самом деле, вы не хотите, чтобы это когда-либо произошло! Скорее, я рекомендую вам принимать низкие дозы Percorten-V один раз в месяц.«Передозировать» Percorten-V очень сложно, поэтому нам не нужно беспокоиться о том, чтобы делать инъекции слишком часто, особенно когда мы вводим меньшую ежемесячную дозу.

Насколько низко вы можете сделать ежемесячные инъекции Percorten-V? Я бы начал с снижения дозы примерно на 10-20%, а затем снова проверил бы электролиты сыворотки через месяц. Если они останутся в норме, я продолжу снижать дозу еще на 10-20%. Опять же, в моих исследованиях более половины собак очень хорошо справлялись с ежемесячной дозой Percorten-V <1.6 мг / кг. Почти всем собакам требуется ежемесячная доза не менее 1,0 мг / кг / месяц для поддержания нормального уровня электролитов в сыворотке на долгосрочной основе (рис. 1).

Ссылки

Петерсон М.Э., Кинцер П.П., Касс PH. Клинические и лабораторные данные до лечения у собак с гипоадренокортицизмом: 225 случаев (1979–1993). Журнал Американской ветеринарной медицинской ассоциации 1996; 208: 85-91.
Klein SC, Peterson ME. Гипоадренокортицизм собак: часть I.Канадский ветеринарный журнал 2010; 51: 63-69.
Klein SC, Peterson ME. Гипоадренокортицизм собак: часть II. Канадский ветеринарный журнал 2010; 5: 179-184.
Кинцер П.П., Петерсон М.Э. Лечение и длительное наблюдение за 205 собаками с гипоадренокортицизмом. Журнал внутренней ветеринарной медицины 1997; 11: 43-49.
Melián C, Peterson ME. Диагностика и лечение естественного гипоадренокортицизма у 42 собак. Журнал практики мелких животных 1996; 37: 268-275.
Бартжес JW, Нильсон DL. Обратимый мегаэзофагус, связанный с атипичным первичным гипоадренокортицизмом у собак. Журнал Американской ветеринарной медицинской ассоциации 1992 г .; 201: 889-891.
Фельдман Е.К., Нельсон Р.В. Гипоадренокортицизм (болезнь Аддисона). В: Feldman EC, Nelson RW (Eds). Эндокринология и репродукция собак и кошек, 3-е издание. У. Б. Сондерс. Сент-Луис, штат Миссури, 2004 г., стр. 394-439.
Мюллер С., Боретти Ф.С., Венгер М. и др.Исследование концентрации альдостерона до и после применения АКТГ у 44 собак с гипоадренокортицизмом. Kleintierpraxis 2007; 52: 216-224.
Баумстарк М.Э., Мюллер С., Боретти Ф.С. и др. Оценка концентрации альдостерона у собак с болезнью Аддисона (аннотация). Материалы форума ACVIM 2011.
Oelkers W, Diederich S, Baehr V. Диагностика и наблюдение за терапией при болезни Аддисона: экспресс-тест на адренокортикотропин (АКТГ) и измерение АКТГ в плазме, активности ренина и альдостерона.Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 1992; 75: 259-264.
Shiah CJ, Wu KD, Tsai DM, et al. Диагностическая ценность соотношения альдостерон / калий в плазме при гипоальдостеронизме. Журнал Медицинской ассоциации Formosan 1995; 94: 248-524.
Харви ТК. Болезнь Аддисона и регуляция калия: роль инсулина и альдостерона. Медицинские гипотезы. 2007; 69: 1120-1126.
Ганьон РФ, Гальперин МЛ. Возможные механизмы, объясняющие отсутствие гиперкалиемии при болезни Аддисона.

препарат пролонгированного действия — это… Что такое препарат пролонгированного действия?

Смотреть что такое «препарат пролонгированного действия» в других словарях:

Что означает понятие препарат пролонгированного действия?

Бетмига 0,05г 30 шт. таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой

КРОИ 2021: Инъекционные препараты пролонгированного действия для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции, Среда 17 марта 2021 год

Инъекционные препараты пролонгированного действия для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции

Африканские ВИЧ-программы «Непоколебимый» во время пандемии COVID-19

У пациента из Сан-Паула вирусная нагрузка стала снова определяемой

Хирургическая коррекция пола ассоциируется с устойчивым вирусологическим контролем

Роль TAФ и ингибиторов вирусной интегразы в повышении веса

Прием АРТ четыре дня в неделю с трехдневным перерывом все еще эффективно после 2 летнего периода наблюдения

Лазолван Макс в капсулах. Инструкция по применению.

Антагонисты кальция пролонгированного действия в лечении артериальной гипертонии | Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П.

Препарат пролонгированного действия — Университет Южной Калифорнии,

Разница между таблетками с замедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением: Фармацевтические рекомендации

пролонгированного действия — португальский перевод — Linguee

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Что сохраняется в файле cookie?

Перевод и значение пролонгированного действия на арабском языке, английский арабский Словарь терминов Page 1

пролонгированного действия — Traduccin al espaol — Linguee

Вопросы и ответы: пролонгированное действие перкортена у собак с болезнью Аддисона — Vetco

Добавить комментарий Отменить ответ